BR101 bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung und Erwartung, die Nachuntersuchungen und Behandlungen gemäß den Studienvorgaben abzuschließen.
2. Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich), ohne Geschlechtsbeschränkung.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 und eine erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen.
4. Ausreichende Organfunktion, mit Laborergebnissen innerhalb der folgenden Kriterien innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung:

1) Gerinnungsfunktion:

• Fibrinogen ≥ 1,0 g/L;
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × oberer Grenzwert (ULN);
• Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN. 2) Leberfunktion:
• Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
• Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
• Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Proband hat eine dokumentierte Diagnose eines Gilbert-Syndroms;

• Probanden mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom mit Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN und direktem Bilirubin ≤ 1,5 × ULN können eingeschlossen werden.

  3) Nierenfunktion:

• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel, siehe Anhang 16.3).

  4) Hämatopoetische Funktion:

• Hämoglobin ≥ 60 g/L (keine Erythrozyten-Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Labortestung; Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoietin ist erlaubt); Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L (vorherige Wachstumsfaktor-Unterstützung ist erlaubt, aber keine solche unterstützende Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der Labortestung);
• Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10⁹/L (keine Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor der Labortestung);
• Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• T-Zell-Zahl ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Kardiopulmonale Funktion:
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45%;
• Sauerstoffsättigung ≥ 91%. 5. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen während des Screening-Zeitraums einen negativen Schwangerschaftstest haben. Alle männlichen und weiblichen Probanden mit Fortpflanzungspotenzial müssen der Verwendung wirksamer Verhütungsmethoden von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 6 Monate nach Abschluss der BR101-Injektionsinfusion zustimmen, oder bis CAR-positive Zellen in zwei aufeinanderfolgenden Durchflusszytometrie-Bewertungen nicht nachweisbar sind (je nachdem, was später eintritt). Weibliche Probanden, die als nicht fruchtbar gelten (mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen):
• Status nach Hysterektomie oder bilateraler Ovarektomie;
• Medizinisch bestätigtes Ovarialversagen;

• Medizinisch bestätigter postmenopausaler Status (Amenorrhoe für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne pathologische oder physiologische Ursachen).

  6. Erfüllt die folgenden Kriterien für multiples Myelom (MM):

  1. Probanden mit einer bestätigten Diagnose von multiplem Myelom gemäß den aktualisierten IMWG-Kriterien (2016);
  2. BCMA-Expression positiv auf der Plasmazellmembranoberfläche, nachgewiesen durch Immunhistochemie (IHC) oder Durchflusszytometrie in der Tumorprobe des Probanden (Knochenmark);

  3. Erfüllt eines der folgenden Laborkriterien:

     1. Serum-M-Protein: IgG-Typ M-Protein ≥ 5 g/L; oder IgA-Typ M-Protein ≥ 5 g/L; oder IgD-Typ M-Protein oberhalb des normalen Referenzbereichs;
     2. Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 h;
     3. Serum-freie Leichtketten ≥ 100 mg/L mit einem abnormalen Serum-κ/λ-freien Leichtketten-Verhältnis;
     4. Wenn der Patient periphere Plasmazellen hat, ist ein Plasmazellanteil < 5% für die Einschreibung geeignet.

  4. Rezidivierendes/refraktäres multiples Myelom, definiert als Erfüllung eines oder mehrerer der folgenden Punkte:

     1. Mindestens 3 vorherige Therapielinien erhalten (einschließlich Chemotherapie-Regime basierend auf Proteasom-Inhibitoren und immunmodulatorischen Medikamenten);

     2. Dokumentierte Krankheitsprogression während oder innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Anti-Myelom-Therapie.

        Ausschlusskriterien:

        1. Anamnese von Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandelten nicht-melanozytären Hautkrebsen (Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom), Zervixkarzinom in situ oder Schilddrüsenkrebs nach radikaler Resektion.

        2. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung immunsuppressive Mittel (z.B. Cyclosporin oder systemische Kortikosteroide) verwendet haben oder deren langfristige Verwendung erforderlich ist; jedoch sind physiologischer Ersatz, intermittierende, topische und inhalative Kortikosteroide erlaubt.

        3. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung oder geplante Operation innerhalb von 2 Wochen nach Studienbehandlungsbeginn (ausgenommen Probanden, die für nur lokalanästhesie-basierte Verfahren geplant sind).

        4. Probanden mit aktuellen oder vergangenen zentralnervösen (ZNS) Störungen, wie Epilepsie, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, Subarachnoidalblutung oder andere ZNS-Blutungen, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.

        5. Patienten mit vermuteter oder dokumentierter ZNS-Beteiligung durch Plasmazellneoplasie während des Screenings.

        6. Schwere Herzerkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening), kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≥ II) oder schwere Herzrhythmusstörungen.

        7. Instabile systemische Erkrankungen, die vom Prüfer beurteilt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Leber-, Nieren- oder Stoffwechselerkrankungen, die pharmakologische Behandlung erfordern.

        8. Positives Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb) mit peripherem Hepatitis B-Virus (HBV) DNA-Titer oberhalb der Nachweisgrenze; positiver Hepatitis C-Virus (HCV) Antikörper mit positivem peripherem HCV-RNA; positiver humaner Immundefizienz-Virus (HIV) Antikörper; positives Zytomegalievirus (CMV) DNA; positiver Syphilis-Test.

        9. Probanden mit unkontrollierten aktiven Pilz-, Virus-, Bakterien- oder anderen Infektionen (persistierende infektionsbezogene Anzeichen/Symptome ohne Besserung nach angemessener antimikrobieller Therapie) oder Infektionen, die intravenöse antimikrobielle Therapie erfordern.

        10. Nicht-hämatologische Toxizitäten von vorheriger Therapie, die nicht auf den Ausgangswert oder Grad ≤ 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 zurückgegangen sind, mit Ausnahme von Alopezie und Grad-2-Periphere Neuropathie.

        11. Patienten, die innerhalb von 12 Wochen vor der Studienmedikamentengabe eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben oder eine Anamnese von allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation haben.

        12. Vorherige Behandlung mit in vivo oder ex vivo CAR-T-Therapie oder anderer genetisch modifizierter Zelltherapie vor der Einschreibung.

        13. Vorherige BCMA-zielgerichtete Therapie, die mehr als 3 Jahre vor der Einschreibung verabreicht wurde, es sei denn, BCMA-Expression >30%.

        14. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 1 Monat vor der Studienmedikamentengabe.

        15. Vorheriger Erhalt einer der folgenden Antitumor-Therapien:

     a) Immun-/nicht-immun-zielgerichtete systemische Therapie innerhalb von 7 Tagen; b) Zytotoxische Therapie innerhalb von 7 Tagen; c) Proteasom-Inhibitor- und immunmodulatorische Therapie innerhalb von 2 Wochen; d) Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (ausgenommen lokale Bestrahlung von Myelom-bezogenen Knochenläsionen); e) Zielgerichtete Therapie, epigenetische Therapie, andere Prüfpräparate oder Therapie mit invasiven Prüfmedizinprodukten innerhalb von 5 Halbwertszeiten.

  16. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Tocilizumab, BR101-Injektion oder einen ihrer Hilfsstoffe.

  17. Jegliche anderen Umstände, die nach Einschätzung des Prüfers den Probanden für die Einschreibung ungeeignet machen.