REaali Maailman Molekyylipohjaisen Kohdunlimakalvon Syövän Luokittelun Sovellus (REPLACE)

Endometrioidi syöpä on yleisin gynekologinen syöpä Euroopassa, ja sen ilmaantuvuus oli 420 368 uutta tapausta vuonna 2022 ja kuolleisuus alhainen (97 300) johtuen korkeasta (90 %) diagnoosivaiheen varhaisesta vaiheesta.
Vuonna 2013 TCGA onnistui määrittelemään 4 molekulaarista alaryhmää (POLE-mutanttipotilaat, korkea mikro-satelliitti-epävakaus [MSI-H], TP53-mutantit tai ei mikään näistä muutoksista), jotka liittyvät merkittävästi ennusteeseen.
Erityisesti POLE-mutanttikasvaimia sairastavien potilaiden ennuste on erinomainen, kun taas TP53-mutaatioiden omaavilla ennuste on huonompi.
Korkean MSI-H:n endometriumikarsinoomat sijoittuvat keskimmäiselle ennustealueelle.

Tämän tiedon perusteella eri ryhmät kehittivät ja validoivat pragmaattisen molekulaarisen luokittimen, joka hyödyntää korvautuvia immunohistokemiamerkkiaineita (p53, MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2) tunnistaen TCGA:n molekulaarisen luokitusta vastaavia ennusteryhmiä.
Tämän lähestymistavan toteutettavuus vahvistettiin lukuisilla julkaisuilla, joissa kaikissa on raportoitu ennusteellista merkitystä erityisesti korkea-asteisissa ja korkean riskin kasvaimissa useissa riippumattomissa kohorteissa ja prospektiivisissa kliinisissä tutkimuksissa.
Kaiken kaikkiaan oli kertynyt yhä enemmän näyttöä, joka tukee molekulaaristen ominaisuuksien roolia taudin käyttäytymisen ymmärtämisessä ja vaikuttaa lopulta luokitteluun ja hoitopäätöksiin.
Tämän seurauksena molekulaariset tiedot integroitiin täysin uusimpaan FIGO-luokitusjärjestelmään ja ESMO 2022- ja ESGO 2025 -ohjeisiin.

Vaikka prospektiivisia satunnaistettuja tutkimuksia ei ole, on osoitettu, että vaiheen I–II POLE-mutanttimeudometriumsyövän uusiutumisaste on niin alhainen, että adjuvanttihoidosta voidaan luopua ja siirtyä pelkkään seurantaan.
Tämä on korostunut erityisesti viimeisimmässä endometriumsyövän luokitusjärjestelmässä, jossa kohturajoitteiset POLE-mutanttitapaukset alennetaan luokkaan IAmPOLEmut riippumatta mistään muusta tunnetusta ennustetekijästä (esim. lymfo-vaskulaarinen invaasio, grade 3, ei-endometrioidi histotyyppi).

Kaikki merkkiaineet on tutkittava molekulaaristen alaryhmien määrittelemiseksi, koska positiivisten testien yhdistelmä voi esiintyä noin 5%:ssa kaikista karsinoomista (niin sanotut 'useat luokittimet'); kuitenkin POLE-arviointi on ainoa, joka vaatii DNA-sekvensointia, mikä on merkittävä haaste monille keskuksille.
Erityisesti vain POLE-geenin eksonukleaasialueella tunnistetut patogeeniset variantit voivat tällä hetkellä määritellä POLE-mutanttitapaukset.

POLE-testaukseen liittyvien esteiden lisäksi on noussut esiin monia huolenaiheita hoitojen ja diagnostiikan algoritmien räätälöinnistä, kun satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia ei ole.
POLE-mutantt tapausten yleisesti alhainen ilmaantuvuus ja vielä harvinaisempi yhteys tunnettuihin negatiivisiin ennustetekijöihin (kuten ei-endometrioidi histotyyppi, lymfo-vaskulaarinen invaasio ja MELF-kuvio) ovat lisänneet epävarmuutta näiden potilaiden optimaalisesta kliinisestä hoidosta.
Ohjeiden mukaisesta suosituksesta huolimatta POLE-sekvensointi on teknisesti vaativaa eikä sitä ole saatavilla tasaisesti.
Italian hub-and-spoke -syöpämalli määrittää vaativan hoidon I ja II tason keskuksille, mutta maanlaajuiset tiedot POLE-testauksen saatavuudesta tai sen vaikutuksesta hoitovalintoihin puuttuvat.
Nykyisten käytäntöjen ymmärtäminen on edellytys molekulaarisesti ohjatun hoidon standardisoinnille ja interventiotutkimusten suunnittelulle.

Ensisijaisena tavoitteena on selvittää, kuinka suuri osuus Italian gynekologian yksiköistä suorittaa rutiininomaisesti POLE-testauksen endometriumsyövän kirurgisissa preparaateissa.

Kyseessä on valtakunnallinen, poikkileikkaustyyppinen, verkkopohjainen kyselytutkimus Italian ensimmäisen tai toisen tason gynekologian yksiköille, jonka koordinoi Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS.
Kukin osallistuva keskus nimeää yhden kokeneen kliinikon (≥5 vuoden kokemus endometriumsyövästä) täyttämään kyselylomakkeen kerran.

Tutkimus, joka toteutetaan kyselytutkimuksen muodossa, pyrkii esittämään osallistuville keskuksille kyselylomakkeen, jossa on monivalintakysymyksiä.
Jos kyselyyn suostutaan, nimetty viitekliinikko vastaa lomakkeeseen kuukauden kuluessa lähettämisestä; muussa tapauksessa lähetetään muistutus.
Sen jälkeen vastaukset keskitetään promoottorikeskukseen, joka arvioi annettujen tietojen asianmukaisuuden ja laadun.
Vastauksille tehdään myös sokea arviointimenettely ulkopuolisen arvioijan toimesta.
Tutkimuksen enimmäiskestoksi, joka on aika kyselytutkimuksen hyväksymisestä tietojen keräämiseen, arvioidaan yksi vuosi.
Kyselytutkimus pyrkii antamaan käsityksen molekulaarisen luokittelun soveltamisesta endometriumsyövässä, erityisesti POLE-arvioinnista, tähän patologiaan perehtyneissä keskuksissa.
Kyselylomakemuodon ja sokean arvioinnin odotetaan tuottavan mielenkiintoisia tietoja mahdollisista ongelmista ja/tai kiistoista molekulaarisesti ohjatun hoidon soveltamisessa kliinisessä käytännössä.