REal Word aPpLicAtion of Molecular Based Endometrial Cancer Classification (REPLACE)

El carcinoma de endometrio es el cáncer ginecológico más frecuente en Europa, con una incidencia de 420.368 nuevos casos en 2022 y una baja mortalidad (97.300) debido a una alta prevalencia (90%) de estadio temprano en el diagnóstico.
En 2013, el TCGA logró definir 4 subgrupos moleculares (pacientes con mutación en POLE, inestabilidad alta de microsatélites [MSI-H], pacientes con mutación en TP53 o ninguna de estas alteraciones) significativamente asociados con el pronóstico.
En particular, los pacientes con tumores POLEmut presentan un pronóstico excelente, mientras que aquellos con mutaciones en TP53 muestran un pronóstico más desfavorable.
Los carcinomas de endometrio con MSI-H se encuentran en un rango pronóstico intermedio.

Basándose en estos datos, diferentes grupos desarrollaron y validaron un clasificador molecular pragmático que utiliza marcadores inmunohistoquímicos sustitutos (p53, MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) que identifican grupos pronósticos análogos a la clasificación molecular del TCGA.
La viabilidad de este enfoque fue confirmada por un gran número de publicaciones que han informado consistentemente sobre la relevancia pronóstica, particularmente en tumores de alto grado y alto riesgo en varias cohortes independientes y ensayos clínicos prospectivos.
En general, se ha generado un creciente cuerpo de evidencia que respalda el papel de las características moleculares en la comprensión del comportamiento de la enfermedad, influyendo finalmente en las decisiones de estadificación y terapéuticas.
En consecuencia, esto llevó a la integración completa de los datos moleculares en el último sistema de estadificación FIGO y en las guías ESMO 2022 y ESGO 2025.

A pesar de la ausencia de ensayos aleatorizados prospectivos, se ha demostrado que la tasa de recurrencia de pacientes con cáncer de endometrio en estadio I-II con mutación en POLE es tan baja que se puede justificar omitir el tratamiento adyuvante en favor de la observación sola.
Este concepto se ha destacado aún más en el último sistema de estadificación del cáncer de endometrio, donde los casos con mutación en POLE confinados al útero son reclasificados a IAmPOLEmut independientemente de la presencia de cualquier otro indicador pronóstico conocido (p. ej., compromiso del espacio linfovascular, grado 3, histotipo no endometrioide).

Se requiere la evaluación de todos los marcadores para definir los subgrupos moleculares, ya que una combinación de pruebas positivas puede ocurrir en aproximadamente el 5% de todos los carcinomas (los llamados 'clasificadores múltiples'); sin embargo, entre ellos, la evaluación de POLE sigue siendo la única que requiere secuenciación de ADN, lo que supone un desafío significativo para muchos centros.
En particular, solo las variantes patogénicas de POLE identificadas en el dominio de exonucleasa del gen pueden definir actualmente los casos con mutación en POLE.

Además de las barreras que enfrenta la Prueba de POLE, han surgido muchas preocupaciones en cuanto a la adaptación de los algoritmos de estadificación y terapéuticos en ausencia de ensayos clínicos aleatorizados.
La baja incidencia general de casos con mutación en POLE, y la asociación aún menor con características pronósticas negativas bien reconocidas (como el histotipo no endometrioide, la invasión del espacio linfovascular y el patrón MELF) han contribuido a la incertidumbre sobre el manejo clínico óptimo de estos pacientes.
A pesar del respaldo de las guías, la secuenciación de POLE es técnicamente exigente y no está disponible de manera uniforme.
El modelo de atención oncológica de hub-and-spoke en Italia asigna la atención compleja a centros de nivel I y II; sin embargo, no hay datos nacionales que describan la disponibilidad de la Prueba de POLE o su impacto en las decisiones terapéuticas.
Comprender la práctica actual es un requisito previo para estandarizar la atención basada en la biología molecular y para diseñar ensayos de intervención.

El objetivo principal es determinar la proporción de unidades de ginecología italianas que realizan Pruebas de POLE de rutina en muestras quirúrgicas de cáncer de endometrio.

Se trata de una encuesta transversal basada en web a nivel nacional dirigida a unidades de ginecología italianas de primer o segundo nivel, coordinada por la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS.
Cada centro participante nombrará a un médico clínico senior (≥ 5 años de experiencia en CE) para completar el cuestionario una vez.

El estudio, en forma de encuesta, tiene como objetivo preguntar a los centros participantes un cuestionario con preguntas de opción múltiple.
En caso de aceptar la participación en la encuesta, el médico referente identificado debe responder el cuestionario dentro del mes siguiente a su envío; de lo contrario, se enviará un recordatorio.
Posteriormente, las respuestas serán centralizadas por el centro promotor, que evaluará la idoneidad y calidad de los datos proporcionados.
Las respuestas también se someterán a un procedimiento de revisión ciego por parte de un revisor externo.
La duración máxima del estudio, calculada como el intervalo de tiempo desde la aprobación de la encuesta hasta la recogida de datos, se estima en un año.

La encuesta tiene como objetivo proporcionar una visión de la aplicación de la clasificación molecular en el cáncer de endometrio, particularmente la evaluación de POLE, en centros especializados para esta patología.
Se espera que el formato de cuestionario y la revisión ciego proporcionen datos interesantes sobre posibles problemas y/o controversias de la aplicación del tratamiento guiado molecularmente en la práctica clínica.