Valós alkalmazása a molekuláris alapú endometriumrák osztályozásának (REPLACE)

Az endometrium karcinóma a leggyakoribb nőgyógyászati daganat Európában, amelynek incidenciája 2022-ben 420.368 új eset volt, és alacsony a mortalitása (97.300) a diagnóziskori magas (90%-os) korai stádium prevalencia miatt. 2013-ban a TCGA-nek sikerült 4 molekuláris alcsoportot meghatároznia (POLE mutáns betegek, magas mikroszatellit instabilitás [MSI-H], TP53 mutáns betegek vagy ezen eltérések egyike sem), amelyek szignifikánsan összefüggtek a prognózissal. Különösen a POLEmut tumorokkal rendelkező betegek kiváló prognózist mutatnak, míg a TP53 mutációkat hordozók rosszabb prognózissal rendelkeznek. Az MSI-H endometrium karcinómák egy köztes prognosztikai tartományba esnek.

Ezen adatok alapján különböző csoportok kifejlesztettek és validáltak egy pragmatikus molekuláris osztályozót, amely szurrogát immunhisztokémiai markereket (p53, MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2) használ, és a TCGA molekuláris alapú osztályozásához hasonló prognosztikai csoportokat azonosít. Ennek a megközelítésnek a megvalósíthatóságát számos publikáció erősítette meg, amelyek következetesen beszámoltak a prognosztikai relevanciáról, különösen a magas fokozatú és magas kockázatú tumorokban, több független kohorszban és prospektív klinikai vizsgálatban. Összességében egyre több bizonyíték gyűlt össze, alátámasztva a molekuláris jellemzők szerepét a betegség viselkedésének megértésében, ami végső soron a stádiummeghatározást és a terápiás döntéseket is befolyásolja. Ennek eredményeként a molekuláris adatok teljes mértékben beépültek a legújabb FIGO stádiumbesorolási rendszerbe, valamint az ESMO 2022 és ESGO 2025 irányelvekbe.

A prospektív randomizált vizsgálatok hiánya ellenére kimutatták, hogy az I-II. stádiumú POLE mutáns endometriumrákos betegek kiújulási aránya olyan alacsony, hogy az adjuváns kezelés elhagyása csupán megfigyelés javára indokolható. Ezt a koncepciót az utolsó endometriumrák stádiumbesorolási rendszer még erőteljesebben kiemeli, ahol a méhre korlátozódó POLE mutáns eseteket IAmPOLEmut stádiumba sorolják, függetlenül bármely más ismert prognosztikai indikátor jelenlététől (pl. nyirokér-invázió, 3-as fokozat, nem endometrioid hisztotípus).

Minden marker értékelése szükséges a molekuláris alcsoportok meghatározásához, mivel a pozitív tesztek kombinációja az összes karcinóma körülbelül 5%-ában előfordulhat (ún. 'többes osztályozók'); azonban ezek közül a POLE értékelés az egyetlen, amely DNS-szekvenálást igényel, ami jelentős kihívást jelent számos központ számára. Különösen csak a POLE gén exonukleáz doménjében azonosított patogén variánsok határozzák meg jelenleg a POLE mutáns eseteket.

A POLE teszteléssel kapcsolatos akadályok mellett számos aggály merült fel a stádiummeghatározási és terápiás algoritmusok testreszabásával kapcsolatban, randomizált klinikai vizsgálatok hiányában. A POLE mutáns esetek összességében alacsony incidenciája, valamint a jól ismert negatív prognosztikai jellemzőkkel (mint a nem endometrioid hisztotípus, nyirokér-invázió és MELF-mintázat) való még alacsonyabb asszociáció tovább fokozták a bizonytalanságot ezen betegek optimális klinikai kezelésével kapcsolatban. Annak ellenére, hogy az irányelvek támogatják, a POLE szekvenálás technikailag igényes és nem egyenletesen elérhető. Olaszország hub-and-spoke rákmodelljében az I. és II. szintű központok végzik az összetett ellátást; azonban nemzeti adatok nem írják le a POLE tesztelés elérhetőségét vagy annak hatását a terápiás döntésekre. A jelenlegi gyakorlat megértése előfeltétele a molekulárisan vezérelt ellátás szabványosításának és a beavatkozási vizsgálatok tervezésének.

Elsődleges cél annak meghatározása, hogy az olasz nőgyógyászati egységek hány százaléka végez rutinszerű POLE tesztelést endometriumrák műtéti mintákon.

Ez egy országos, keresztmetszeti, web alapú felmérés az olasz első vagy második szintű nőgyógyászati egységek körében, amelyet a Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS koordinál. Minden résztvevő központ egy vezető klinikust (≥5 év endometriumrák tapasztalattal) jelöl ki a kérdőív egyszeri kitöltésére.

A tanulmány egy felmérés formájában egy feleletválasztós kérdésekből álló kérdőív kitöltését kéri a résztvevő központoktól. A felmérésben való részvétel elfogadása esetén a kijelölt referens klinikusnak a kérdőívet a benyújtást követő 1 hónapon belül ki kell töltenie; ellenkező esetben emlékeztetőt küldenek. Ezt követően a válaszokat a szervező központ központosítja, amely értékeli a megadott adatok megfelelőségét és minőségét. A válaszokat egy külső bíráló is vak felülvizsgálati eljárásnak veti alá. A tanulmány maximális időtartama, a felmérés jóváhagyásától az adatgyűjtésig számolva, becslések szerint egy év.

A felmérés célja, hogy betekintést nyújtson a molekuláris osztályozás alkalmazásába endometriumrákban, különösen a POLE értékelésbe, az ebben a kórképben jártas központokban. Várhatóan a kérdőív formátuma és a vak felülvizsgálat érdekes adatokat szolgáltat a molekulárisan vezérelt kezelés klinikai gyakorlatban való alkalmazásának lehetséges problémáiról és/vagy ellentmondásairól.