Aplicação no Mundo Real da Classificação Molecular do Cancro do Endométrio (REPLACE)

O carcinoma do endométrio é o cancro ginecológico mais comum na Europa, com uma incidência de 420.368 novos casos em 2022 e uma baixa mortalidade (97.300) devido a uma elevada prevalência (90%) de diagnóstico em estadio precoce. Em 2013, o TCGA conseguiu definir 4 subgrupos moleculares (doentes com mutação POLE, instabilidade elevada de microssatélites [MSI-H], doentes com mutação TP53 ou nenhuma destas alterações) significativamente associados ao prognóstico. Em particular, as doentes com tumores POLEmut apresentam um prognóstico excelente, enquanto aquelas com mutações no TP53 exibem um prognóstico pior. Os carcinomas do endométrio com MSI-H situam-se numa faixa de prognóstico intermédio.

Com base nestes dados, diferentes grupos desenvolveram e validaram um classificador molecular pragmático que utiliza marcadores imuno-histoquímicos substitutos (p53, MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2), identificando grupos prognósticos análogos à classificação molecular baseada no TCGA. A viabilidade desta abordagem foi confirmada por um grande número de publicações que consistentemente relataram relevância prognóstica, particularmente em tumores de alto grau e alto risco, em várias coortes independentes e ensaios clínicos prospetivos. Globalmente, tem sido gerado um corpo crescente de evidências, apoiando o papel das características moleculares na compreensão do comportamento da doença, influenciando, em última análise, as decisões de estadiamento e terapêuticas. Consequentemente, isto levou à integração completa dos dados moleculares no mais recente sistema de estadiamento FIGO, e nas diretrizes ESMO 2022 e ESGO 2025.

Apesar da ausência de ensaios randomizados prospetivos, a taxa de recorrência de doentes com cancro do endométrio mutado POLE em estadio I-II demonstrou ser tão baixa que a omissão do tratamento adjuvante em favor da observação isolada pode ser justificada. Este conceito foi ainda fortemente realçado no último sistema de estadiamento do cancro do endométrio, onde os casos confinados ao útero com mutação POLE são reclassificados para IAmPOLEmut, independentemente da presença de qualquer outro indicador prognóstico conhecido (ex.: invasão do espaço linfovascular, grau 3, historipo não endometrioide).

Todos os marcadores são necessários para definir os subgrupos moleculares, uma vez que uma combinação de testes positivos pode ocorrer em aproximadamente 5% de todos os carcinomas (os chamados 'classificadores múltiplos'); no entanto, entre eles, a avaliação do POLE continua a ser a única que requer sequenciação de ADN, colocando um desafio significativo para muitos centros. Em particular, apenas as variantes patogénicas do POLE identificadas no domínio da exonuclease do gene podem atualmente definir os casos de mutação POLE.

Além das barreiras enfrentadas na testagem do POLE, muitas preocupações surgiram em relação à adaptação dos algoritmos de estadiamento e terapêuticos na ausência de ensaios clínicos randomizados. A baixa incidência global de casos com mutação POLE, e a associação ainda menor com características prognósticas negativas bem reconhecidas (como o historipo não endometrioide, invasão do espaço linfovascular e padrão MELF) contribuíram ainda mais para as incertezas relativas à gestão clínica ideal destas doentes. Apesar da aprovação pelas diretrizes, a sequenciação do POLE é tecnicamente exigente e não está uniformemente disponível. O modelo de cancro hub-and-spoke de Itália atribui os cuidados complexos a centros de nível I e II; no entanto, não existem dados nacionais que descrevam a disponibilidade da testagem do POLE ou o seu impacto nas escolhas terapêuticas. Compreender a prática atual é um pré-requisito para padronizar os cuidados orientados pela biologia molecular e para desenhar ensaios de intervenção.

O objetivo primário é determinar a proporção de unidades de ginecologia italianas que realizam a testagem de rotina do POLE em espécimes cirúrgicos de cancro do endométrio.

Este é um inquérito transversal, baseado na web, em todo o país, dirigido a unidades de ginecologia italianas de primeiro ou segundo nível, coordenado pela Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. Cada centro participante nomeará um médico sénior (experiência ≥ 5 anos em CEnd) para preencher o questionário uma vez.

O estudo, sob a forma de um inquérito, visa questionar os centros participantes através de um questionário com perguntas de escolha múltipla. Em caso de adesão à participação no inquérito, o médico referente identificado deverá responder ao questionário no prazo de 1 mês após a sua submissão; caso contrário, será enviado um lembrete. Posteriormente, as respostas serão centralizadas pelo centro promotor, que avaliará a adequação e qualidade dos dados fornecidos. As respostas serão também submetidas a um procedimento de revisão cega por um revisor externo. A duração máxima do estudo, calculada como o intervalo de tempo desde a aprovação do inquérito até à recolha dos dados, está estimada em um ano.

O inquérito visa proporcionar uma visão sobre a aplicação da classificação molecular no cancro do endométrio, particularmente a avaliação do POLE, em centros especializados nesta patologia. Espera-se que o formato do questionário e a revisão cega forneçam dados interessantes sobre possíveis problemas e/ou controvérsias da aplicação do tratamento orientado pela biologia molecular na prática clínica.