Reálná aplikace molekulární klasifikace karcinomu endometria v klinické praxi (REPLACE)

Karcinom endometria je nejčastější gynekologická rakovina v Evropě s výskytem 420 368 nových případů v roce 2022 a nízkou úmrtností (97 300) díky vysokému podílu (90 %) časných stadií při diagnostice.
V roce 2013 se TCGA podařilo definovat 4 molekulární podskupiny (pacientky s mutací POLE, vysokou mikrosatelitovou instabilitou [MSI-H], mutací TP53 nebo žádnou z těchto alterací), které jsou významně spojeny s prognózou.
Konkrétně pacientky s nádory POLEmut vykazují excelentní prognózu, zatímco ty s mutacemi v TP53 mají horší prognózu.
Karcinomy endometria s MSI-H spadají do intermediárního prognostického rozmezí.

Na základě těchto údajů různé skupiny vyvinuly a validovaly pragmatický molekulární klasifikátor využívající náhradní imunohistochemické markery (p53, MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2), který identifikuje prognostické skupiny analogické klasifikaci založené na TCGA.
Proveditelnost tohoto přístupu byla potvrzena velkým počtem publikací, které konzistentně uváděly prognostický význam zejména u vysoce maligních a vysoce rizikových nádorů v několika nezávislých kohortách a prospektivních klinických studiích.
Celkově bylo nashromážděno rostoucí množství důkazů podporujících roli molekulárních charakteristik v pochopení chování onemocnění, což v konečném důsledku ovlivňuje staging a terapeutická rozhodnutí.
V důsledku toho došlo k plné integraci molekulárních dat do nejnovějšího systému FIGO pro staging a do guidelines ESMO 2022 a ESGO 2025.

Navzdory absenci prospektivních randomizovaných studií bylo prokázáno, že míra recidiv u pacientek se stadiem I-II mutovaného karcinomu endometria POLE je tak nízká, že vynechání adjuvantní léčby ve prospěch pouhého sledování lze ospravedlnit.
Tento koncept byl ještě výrazněji zdůrazněn v posledním stagingovém systému karcinomu endometria, kde jsou případy s mutací POLE omezené na dělohu downstagedovány na IAmPOLEmut bez ohledu na přítomnost jakéhokoli jiného známého prognostického indikátoru (např.
lymfovaskulární invaze, grading 3, non-endometrioidní histotyp).

Všechny markery musí být hodnoceny pro definici molekulárních podskupin, protože kombinace pozitivních testů se může vyskytnout přibližně u 5 % všech karcinomů (tzv. "vícečetné klasifikátory"); nicméně mezi nimi zůstává hodnocení POLE jediným, které vyžaduje sekvenování DNA, což představuje významnou výzvu pro mnohá centra.
Konkrétně pouze patogenní varianty POLE identifikované v exonukleázové doméně genu mohou v současnosti definovat případy s mutací POLE.

Kromě bariér, s nimiž se setkáváme při testování POLE, se objevilo mnoho obav ohledně přizpůsobení stagingových a terapeutických algoritmů při absenci randomizovaných klinických studií.
Celkově nízký výskyt případů s mutací POLE a ještě nižší asociace s dobře známými negativními prognostickými faktory (jako jsou non-endometrioidní histotyp, lymfovaskulární invaze a vzor MELF) dále přispěly k nejistotě ohledně optimálního klinického řízení těchto pacientek.
Navzdory schválení v guidelines je sekvenování POLE technicky náročné a není všude dostupné.
Italský model onkologické péče typu hub-and-spoke přiděluje komplexní péči centrům I. a II. úrovně; nicméně neexistují žádné národní údaje popisující dostupnost testování POLE ani jeho vliv na terapeutické volby.
Porozumění současné praxi je předpokladem pro standardizaci molekulárně řízené péče a pro navrhování intervenčních studií.

Primárním cílem je zjistit podíl italských gynekologických jednotek, které provádějí rutinní testování POLE u chirurgických vzorků karcinomu endometria.

Jedná se o celostátní, průřezový, webový průzkum italských gynekologických jednotek první nebo druhé úrovně, koordinovaný Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS.
Každé zúčastněné centrum nominuje jednoho zkušeného klinika (≥ 5 let zkušeností s EC), který jednou vyplní dotazník.

Cílem studie, formou průzkumu, je položit zúčastněným centrům dotazník s otázkami s výběrem odpovědi.
V případě souhlasu s účastí v průzkumu musí určený referenční klinik odpovědět na dotazník do 1 měsíce od jeho zaslání; v opačném případě bude zaslána upomínka.
Následně budou odpovědi centralizovány promotorským centrem, které posoudí vhodnost a kvalitu poskytnutých dat.
Odpovědi budou také podrobeny slepé revizi externím recenzentem.
Maximální délka studia, počítaná jako časový interval od schválení průzkumu do sběru dat, se odhaduje na jeden rok.

Průzkum si klade za cíl poskytnout náhled na aplikaci molekulární klasifikace u karcinomu endometria, zejména hodnocení POLE, v expertních centrech pro tuto patologii.
Očekává se, že formát dotazníku a slepá revize poskytnou zajímavá data ohledně možných problémů a/nebo kontroverzí aplikace molekulárně řízené léčby v klinické praxi.