REal Word aPpLicAtion af Molekylær Baseret Endometrie Kræft Klassifikation (REPLACE)

Endometrielt karcinom er den mest almindelige gynækologiske kræft i Europa, med en incidens på 420.368 nye tilfælde i 2022 og en lav dødelighed (97.300) på grund af en høj forekomst (90%) af tidlig stadium ved diagnose. I 2013 lykkedes det TCGA at definere 4 molekylære undergrupper (POLE-muterede patienter, høj mikrosatellitinstabilitet [MSI-H], TP53-muterede patienter eller ingen af disse ændringer) signifikant associeret med prognose. Især patienter med POLEmut-tumorer viser en fremragende prognose, mens de med mutationer i TP53 udviser en dårligere prognose. Endometrielle karcinomer med MSI-H falder inden for et intermediært prognostisk område.

Baseret på disse data har forskellige grupper udviklet og valideret en pragmatisk molekylær klassifikator ved brug af surrogate immunhistokemiske markører (p53, MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2), der identificerer prognostiske grupper svarende til TCGA's molekylære klassifikation. Gennemførligheden af denne tilgang blev bekræftet af et stort antal publikationer, der konsekvent har rapporteret prognostisk relevans, især i højgradige og højrisikotumorer i flere uafhængige kohorter og prospektive kliniske forsøg. Samlet set er der genereret en voksende mængde evidens, der understøtter molekylære træks rolle i forståelsen af sygdomsadfærd, og som i sidste ende påvirker stadieinddeling og behandlingsbeslutninger. Følgelig førte dette til fuld integration af molekylære data i det seneste FIGO-stadiesystem og ESMO 2022-og ESGO 2025-retningslinjerne.

På trods af fraværet af prospektive randomiserede forsøg er recidivraten for patienter med stadium I-II POLE-muteret endometrielt karcinom vist at være så lav, at udeladelse af adjuverende behandling til fordel for observation alene kan retfærdiggøres. Dette koncept er blevet stærkt fremhævet i det seneste stadieinddelingssystem for endometrielt karcinom, hvor uterus-begrænsede POLE-muterede tilfælde nedstadies til IAmPOLEmut uanset tilstedeværelsen af nogen anden kendt prognostisk indikator (f.eks. lymfovaskulær invasion, grad 3, non-endometrioid histotype).

Alle markører skal vurderes for at definere molekylære undergrupper, da en kombination af positive tests kan forekomme i ca. 5% af alle karcinomer (såkaldte 'multiple klassifikatorer'); dog forbliver POLE-evaluering den eneste, der kræver DNA-sekventering, hvilket udgør en betydelig udfordring for mange centre. Især kun patogene varianter af POLE identificeret i genets exonukleasedomæne kan i øjeblikket definere POLE-mutante tilfælde.

Ud over barriererne ved POLE-testning er der opstået mange bekymringer vedrørende tilpasning af stadieinddeling og behandlingsalgoritmer i fravær af randomiserede kliniske forsøg. Den samlede lave forekomst af POLE-mutante tilfælde, og den endnu lavere association med velkendte negative prognostiske træk (såsom non-endometrioid histotype, lymfovaskulær invasion og MELF-mønster) har yderligere bidraget til usikkerhed omkring optimal klinisk håndtering af disse patienter. Trods retningslinjeanbefaling er POLE-sekventering teknisk krævende og ikke ensartet tilgængelig. Italiens hub-and-spoke kræftmodel tildeler kompleks pleje til centre på I og II niveau; dog beskriver ingen nationale data POLE-testningstilgængelighed eller dens indvirkning på terapeutiske valg. Forståelse af nuværende praksis er en forudsætning for at standardisere molekylært drevet pleje og designe interventionsforsøg.

Det primære mål er at bestemme andelen af italienske gynækologiske enheder, der udfører rutinemæssig POLE-testning i operationsprøver for endometrielt karcinom.

Dette er en landsdækkende, tværsnitsbaseret, web-baseret undersøgelse af italienske første- eller andenniveau gynækologiske enheder, koordineret af Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. Hvert deltagercenter vil udpege en seniorkliniker (≥ 5 års erfaring med endometrielt karcinom) til at udfylde spørgeskemaet én gang.

Undersøgelsen, i form af en spørgeundersøgelse, har til formål at bede deltagende centre om et spørgeskema med multiple-choice-spørgsmål. Ved tilslutning til deltagelse i undersøgelsen skal den udpegede kontaktkliniker besvare spørgeskemaet inden for 1 måned efter indsendelse; ellers sendes en påmindelse. Derefter vil svarene blive centraliseret af det promoverende center, som vil vurdere kvaliteten af de leverede data. Svarene vil også blive underkastet en blind gennemgangsprocedure af en ekstern bedømmer. Undersøgelsens maksimale varighed, beregnet som tidsintervallet fra spørgeskemagodkendelse til dataindsamling, estimeres til et år.

Undersøgelsen har til formål at give et indblik i anvendelsen af molekylær klassifikation ved endometrielt karcinom, især POLE-evaluering, i ekspertcentre for denne sygdom. Det forventes, at spørgeskemaformatet og den blinde gennemgang vil give interessante data vedrørende mulige problemer og/eller kontroverser ved anvendelse af molekylært drevet behandling i klinisk praksis.