REale-Wort-Anwendung der molekularbasierten Endometriumkrebs-Klassifikation (REPLACE)

Das Endometriumkarzinom ist die häufigste gynäkologische Krebserkrankung in Europa, mit einer Inzidenz von 420.368 Neuerkrankungen im Jahr 2022 und einer niedrigen Mortalität (97.300) aufgrund einer hohen Prävalenz (90%) von Frühstadien bei Diagnose.\nIm Jahr 2013 gelang es dem TCGA, vier molekulare Subgruppen zu definieren (POLE-mutierte Patientinnen, hochgradige Mikrosatelliteninstabilität [MSI-H], TP53-mutierte Patientinnen oder keine dieser Veränderungen), die signifikant mit der Prognose assoziiert sind.\nInsbesondere Patientinnen mit POLEmut-Tumoren zeigen eine exzellente Prognose, während diejenigen mit TP53-Mutationen eine schlechtere Prognose aufweisen.\nEndometriumkarzinome mit MSI-H fallen in einen intermediären Prognosebereich.<\/p>

Basierend auf diesen Daten entwickelten und validierten verschiedene Gruppen einen pragmatischen molekularen Klassifikator unter Verwendung von Surrogat-Immunhistochemie-Markern (p53, MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2), der prognostische Gruppen identifiziert, die analog zur molekularen Klassifikation des TCGA sind.\nDie Machbarkeit dieses Ansatzes wurde durch eine große Anzahl von Publikationen bestätigt, die alle durchweg die prognostische Relevanz insbesondere bei hochgradigen und Hochrisiko-Tumoren in mehreren unabhängigen Kohorten und prospektiven klinischen Studien berichteten.\nInsgesamt wurde eine wachsende Evidenz generiert, die die Rolle molekularer Merkmale beim Verständnis des Krankheitsverhaltens unterstützt und letztendlich Staging und therapeutische Entscheidungen beeinflusst.\nDies führte zur vollständigen Integration molekularer Daten in das neueste FIGO-Staging-System sowie die ESMO-2022- und ESGO-2025-Leitlinien.<\/p>

Trotz des Fehlens prospektiver randomisierter Studien hat sich gezeigt, dass die Rezidivrate von Patientinnen mit Stadium I-II POLE-mutiertem Endometriumkarzinom so niedrig ist, dass ein Verzicht auf adjuvante Behandlung zugunsten alleiniger Beobachtung gerechtfertigt werden kann.\nDieses Konzept wurde im letzten Staging-System für Endometriumkarzinom noch stärker hervorgehoben, bei dem auf die Gebärmutter beschränkte POLE-mutierte Fälle unabhängig vom Vorhandensein anderer bekannter prognostischer Indikatoren (z. B. lymphovaskuläre Rauminvasion, Grad 3, nicht-endometrioider Histotyp) auf IAmPOLEmut herabgestuft werden.<\/p>

Alle Marker müssen bewertet werden, um molekulare Subgruppen zu definieren, da eine Kombination positiver Tests bei etwa 5% aller Karzinome auftreten kann (sogenannte "multiple Klassifikatoren"); jedoch bleibt die POLE-Bewertung die einzige, die DNA-Sequenzierung erfordert, was für viele Zentren eine erhebliche Herausforderung darstellt.\nInsbesondere nur pathogene Varianten von POLE, die in der Exonukleasedomäne des Gens identifiziert werden, können derzeit POLE-Mutanten-Fälle definieren.<\/p>

Zusätzlich zu den Hindernissen beim POLE-Testing sind viele Bedenken hinsichtlich der Anpassung von Staging- und Therapiealgorithmen in Abwesenheit randomisierter klinischer Studien aufgetreten.\nDie insgesamt niedrige Inzidenz von POLE-Mutanten-Fällen und die noch geringere Assoziation mit gut bekannten negativen Prognosefaktoren (wie nicht-endometrioider Histotyp, lymphovaskuläre Rauminvasion und MELF-Muster) haben weiter zu Unsicherheiten bezüglich des optimalen klinischen Managements dieser Patientinnen beigetragen.\nTrotz der Leitlinienempfehlung ist die POLE-Sequenzierung technisch anspruchsvoll und nicht einheitlich verfügbar.\nItalienisches Hub-and-Spoke-Krebsmodell weist die komplexe Versorgung Zentren der Stufe I und II zu; jedoch beschreiben keine nationalen Daten die Verfügbarkeit von POLE-Tests oder deren Auswirkungen auf Therapieentscheidungen.\nDas Verständnis der aktuellen Praxis ist eine Voraussetzung für die Standardisierung molekulargestützter Versorgung und für die Planung interventioneller Studien.<\/p>

Das primäre Ziel ist die Bestimmung des Anteils italienischer gynäkologischer Einheiten, die routinemäßig POLE-Tests an Operationspräparaten des Endometriumkarzinoms durchführen.<\/p>

Dies ist eine landesweite, querschnittliche, webbasierte Umfrage unter italienischen gynäkologischen Einheiten der ersten oder zweiten Stufe, koordiniert von der Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS.\nJedes teilnehmende Zentrum benennt einen leitenden Kliniker (mit mindestens 5 Jahren Erfahrung mit Endometriumkarzinom), der den Fragebogen einmal ausfüllt.<\/p>

Die Studie in Form einer Umfrage zielt darauf ab, den teilnehmenden Zentren einen Fragebogen mit Multiple-Choice-Fragen zu stellen.\nBei Zustimmung zur Teilnahme an der Umfrage muss der benannte Referenzarzt den Fragebogen innerhalb eines Monats nach Einreichung beantworten; andernfalls wird eine Erinnerung gesendet.\nAnschließend werden die Antworten vom initiierenden Zentrum zentralisiert, das die Angemessenheit und Qualität der bereitgestellten Daten bewertet.\nDie Antworten werden auch einem externen Gutachter einer verblindeten Überprüfung unterzogen.\nDie maximale Studiendauer, berechnet als Zeitintervall von der Genehmigung der Umfrage bis zur Datenerhebung, wird auf ein Jahr geschätzt.<\/p>

Die Umfrage soll Einblicke in die Anwendung der molekularen Klassifikation beim Endometriumkarzinom, insbesondere der POLE-Bewertung, in auf diese Pathologie spezialisierten Zentren geben.\nEs wird erwartet, dass das Fragebogenformat und die verblindete Überprüfung interessante Daten zu möglichen Problemen und/oder Kontroversen der molekulargestützten Behandlungsanwendung in der klinischen Praxis liefern werden.<\/p>