REal Word aPpLicAtion of Molecular Gebaseerde Endometriumkanker Classificatie (REPLACE)

Endometriumcarcinoom is de meest voorkomende gynaecologische kanker in Europa, met een incidentie van 420.368 nieuwe gevallen in 2022 en een lage mortaliteit (97.300) vanwege een hoge prevalentie (90%) van vroege stadia op het moment van diagnose.
In 2013 slaagde de TCGA erin om 4 moleculaire subgroepen te definiëren (POLE-gemuteerde patiënten, hoge microsatellietinstabiliteit [MSI-H], TP53-gemuteerde patiënten of geen van deze veranderingen) die significant geassocieerd zijn met de prognose.
Met name patiënten met POLEmut-tumoren vertonen een uitstekende prognose, terwijl degenen met mutaties in TP53 een slechtere prognose hebben.
Endometriumcarcinomen met MSI-H vallen binnen een intermediair prognostisch bereik.

Op basis van deze gegevens ontwikkelden en valideerden verschillende groepen een pragmatische moleculaire classificatie die gebruikmaakt van surrogaatimmunohistochemiemarkers (p53, MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2), waarbij prognostische groepen worden geïdentificeerd die analoog zijn aan de TCGA-moleculaire classificatie.
De haalbaarheid van deze aanpak werd bevestigd door een groot aantal publicaties die consequent de prognostische relevantie rapporteerden, met name bij hooggradige en hoog-risico tumoren, in verschillende onafhankelijke cohorten en prospectieve klinische onderzoeken.
Over het algemeen is er een groeiende hoeveelheid bewijs gegenereerd die de rol van moleculaire kenmerken bij het begrijpen van het ziektegedrag ondersteunt, wat uiteindelijk de stadiëring en therapeutische beslissingen beïnvloedt.
Dit leidde dan ook tot de volledige integratie van moleculaire gegevens in het nieuwste FIGO-stadiëringssysteem en de ESMO 2022- en ESGO 2025-richtlijnen.

Ondanks de afwezigheid van prospectieve gerandomiseerde onderzoeken is aangetoond dat het recidiefpercentage van patiënten met stadium I-II POLE-gemuteerd endometriumkanker zo laag is dat het achterwege laten van adjuvante behandeling ten gunste van alleen observatie gerechtvaardigd kan zijn.
Dit concept werd nog sterker benadrukt in het laatste stadiëringssysteem voor endometriumkanker, waarbij baarmoederbeperkte POLE-gemuteerde gevallen worden gedownstaged naar IAmPOLEmut, ongeacht de aanwezigheid van enige andere bekende prognostische indicator (bijv. lymfovasculaire ruimte-invasie, graad 3, niet-endometrioïde histotype).
Alle markers moeten worden beoordeeld om moleculaire subgroepen te definiëren, aangezien een combinatie van positieve tests kan voorkomen bij ongeveer 5% van alle carcinomen (zogenaamde 'multiple classifiers'); maar onder hen blijft POLE-evaluatie de enige die DNA-sequencing vereist, wat een aanzienlijke uitdaging vormt voor veel centra.
Met name alleen pathogene varianten van het POLE-gen in het exonuclease-domein kunnen momenteel POLE-mutante gevallen definiëren.

Naast de barrières waarmee POLE-testen worden geconfronteerd, zijn er veel zorgen gerezen over het aanpassen van stadiërings- en therapeutische algoritmen bij afwezigheid van gerandomiseerde klinische onderzoeken.
De over het algemeen lage incidentie van POLE-mutante gevallen en de nog lagere associatie met goed erkende negatieve prognostische factoren (zoals niet-endometrioïde histotype, lymfovasculaire ruimte-invasie en MELF-patroon) hebben verder bijgedragen aan onzekerheden over de optimale klinische behandeling van deze patiënten.
Ondanks goedkeuring van richtlijnen is POLE-sequencing technisch veeleisend en niet overal beschikbaar.
Het Italiaanse hub-and-spoke-kankermodel wijst complexe zorg toe aan centra van niveau I en II; er zijn echter geen nationale gegevens die de beschikbaarheid van POLE-testen of de impact ervan op therapeutische keuzes beschrijven.
Inzicht in de huidige praktijk is een voorwaarde voor het standaardiseren van moleculair gestuurde zorg en het ontwerpen van interventiestudies.

Het primaire doel is om het aandeel Italiaanse gynaecologieafdelingen te bepalen dat routinematig POLE-testen uitvoert op chirurgische endometriumkankerpreparaten.

Dit is een landelijke, cross-sectionele, webgebaseerde enquête onder Italiaanse eerstelijns- of tweedelijns gynaecologieafdelingen, gecoördineerd door Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS.
Elk deelnemend centrum zal één senior clinicus (≥ 5 jaar EC-ervaring) aanwijzen om de vragenlijst eenmalig in te vullen.

De studie, in de vorm van een enquête, heeft als doel om deelnemende centra een vragenlijst met meerkeuzevragen te vragen.
In geval van deelname aan de enquête wordt de geïdentificeerde referent-clinicus gevraagd om de vragenlijst binnen 1 maand na indiening te beantwoorden; anders wordt een herinnering gestuurd.
Vervolgens worden de antwoorden gecentraliseerd door het promotende centrum, dat de geschiktheid en kwaliteit van de verstrekte gegevens zal beoordelen.
De antwoorden worden ook onderworpen aan een blinde beoordelingsprocedure door een externe beoordelaar.
De maximale duur van de studie, berekend als het tijdsinterval van goedkeuring van de enquête tot gegevensverzameling, wordt geschat op één jaar.

De enquête beoogt een inzicht te geven in de toepassing van moleculaire classificatie bij endometriumkanker, met name POLE-evaluatie, in expertisecentra voor deze pathologie.
Naar verwachting zullen het vragenlijstformaat en de geblindeerde beoordeling interessante gegevens opleveren over mogelijke problemen en/of controverses van moleculair gestuurde behandelingen in de klinische praktijk.