Applicazione nel Mondo REale della Classificazione Molecolare del Cancro dell'Endometrio (REPLACE)

Il carcinoma endometriale è il tumore ginecologico più comune in Europa, con un'incidenza di 420.368 nuovi casi nel 2022 e una bassa mortalità (97.300) a causa di un'alta prevalenza (90%) di diagnosi in stadio precoce. Nel 2013, il TCGA è riuscito a definire 4 sottogruppi molecolari (pazienti con mutazione POLE, elevata instabilità dei microsatelliti [MSI-H], pazienti con mutazione TP53 o nessuna di queste alterazioni) significativamente associati alla prognosi. In particolare, le pazienti con tumori POLEmut mostrano un'ottima prognosi, mentre quelle con mutazioni in TP53 hanno una prognosi peggiore. I carcinomi endometriali con MSI-H rientrano in un intervallo prognostico intermedio.

Sulla base di questi dati, diversi gruppi hanno sviluppato e validato un classificatore molecolare pragmatico che utilizza marcatori immunoistochimici surrogati (p53, MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) identificando gruppi prognosticamente analoghi alla classificazione molecolare del TCGA. La fattibilità di questo approccio è stata confermata da un gran numero di pubblicazioni che hanno tutte riportato coerentemente la rilevanza prognostica, in particolare nei tumori di alto grado e ad alto rischio, in diverse coorti indipendenti e studi clinici prospettici. Nel complesso, è stata prodotta una crescente mole di evidenze a sostegno del ruolo delle caratteristiche molecolari nella comprensione del comportamento della malattia, influenzando infine le decisioni di stadiazione e terapeutiche. Di conseguenza, ciò ha portato alla piena integrazione dei dati molecolari nell'ultimo sistema di stadiazione FIGO e nelle linee guida ESMO 2022 e ESGO 2025.

Nonostante l'assenza di studi randomizzati prospettici, è stato dimostrato che il tasso di recidiva delle pazienti con tumore endometriale POLE mutato in stadio I-II è così basso che si può giustificare l'omissione del trattamento adiuvante a favore della sola osservazione. Questo concetto è stato fortemente enfatizzato anche nell'ultimo sistema di stadiazione del carcinoma endometriale, dove i casi con mutazione POLE confinati all'utero vengono downstaged a IAmPOLEmut indipendentemente dalla presenza di qualsiasi altro indicatore prognostico noto (es. invasione dello spazio linfovascolare, grading 3, istotipo non endometrioide).

Tutti i marcatori devono essere valutati per definire i sottogruppi molecolari poiché una combinazione di test positivi può verificarsi in circa il 5% di tutti i carcinomi (i cosiddetti 'classificatori multipli'); tuttavia, tra questi, la valutazione di POLE rimane l'unica che richiede il sequenziamento del DNA, ponendo una sfida significativa per molti centri. In particolare, solo le varianti patogenetiche di POLE identificate nel dominio esonucleasico del gene possono attualmente definire i casi con mutazione POLE.

Oltre alle barriere affrontate nel test POLE, sono emerse molte preoccupazioni riguardo all'adattamento degli algoritmi di stadiazione e terapeutici in assenza di studi clinici randomizzati. La bassa incidenza complessiva dei casi con mutazione POLE, e l'associazione ancora più bassa con caratteristiche prognostiche negative ben riconosciute (come istotipo non endometrioide, invasione dello spazio linfovascolare e pattern MELF) hanno ulteriormente contribuito alle incertezze sulla gestione clinica ottimale di queste pazienti. Nonostante l'approvazione delle linee guida, il sequenziamento di POLE è tecnicamente complesso e non uniformemente disponibile. Il modello hub-and-spoke oncologico italiano assegna la cura complessa ai centri di I e II livello; tuttavia, nessun dato nazionale descrive la disponibilità del test POLE o il suo impatto sulle scelte terapeutiche. Comprendere la pratica corrente è un prerequisito per standardizzare la cura guidata dalla biologia molecolare e per progettare studi interventistici.

L'obiettivo primario è determinare la percentuale di unità ginecologiche italiane che eseguono il test POLE di routine sui campioni chirurgici di carcinoma endometriale.

Si tratta di un'indagine trasversale nazionale, basata su web, delle unità ginecologiche italiane di primo o secondo livello, coordinata dalla Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. Ogni centro partecipante nominerà un clinico senior (≥ 5 anni di esperienza con EC) per compilare il questionario una volta.

Lo studio, sotto forma di sondaggio, mira a somministrare ai centri partecipanti un questionario con domande a scelta multipla. In caso di adesione alla partecipazione al sondaggio, il clinico referente individuato è tenuto a rispondere al questionario entro 1 mese dall'invio; in caso contrario, verrà inviato un sollecito. Successivamente, le risposte saranno centralizzate dal centro promotore, che valuterà l'appropriatezza e la qualità dei dati forniti. Le risposte saranno anche sottoposte a una procedura di revisione in cieco da parte di un revisore esterno. La durata massima dello studio, calcolata come intervallo di tempo dall'approvazione del sondaggio alla raccolta dei dati, è stimata in un anno.

Il sondaggio mira a fornire una visione dell'applicazione della classificazione molecolare nel carcinoma endometriale, in particolare della valutazione di POLE, nei centri esperti di questa patologia. Ci si aspetta che il formato del questionario e la revisione in cieco forniscano dati interessanti riguardo a possibili problemi e/o controversie dell'applicazione del trattamento guidato dalla biologia molecolare nella pratica clinica.