VerKlig AnVÄndnIng Av Molekylär Baserad Livmodrecancerklass ifikation (REPLACE)

Endometriellt karcinom är den vanligaste gynekologiska cancern i Europa, med en incidens på 420 368 nya fall 2022 och låg dödlighet (97 300) på grund av hög prevalens (90 %) av tidig diagnos. 2013 lyckades TCGA definiera 4 molekylära undergrupper (POLE-muterade patienter, hög mikro satellitinstabilitet [MSI-H], TP53-muterade patienter eller inga av dessa förändringar) som är signifikant associerade med prognos. Speciellt patienter med POLEmut-tumörer uppvisar en utmärkt prognos, medan de med mutationer i TP53 har en sämre prognos. Endometriella karcinom med MSI-H faller inom ett intermediärt prognostiskt intervall.

Baserat på denna data utvecklade och validerade olika grupper en pragmatisk molekylär klassificerare som använder surrogat-immunkemimarkörer (p53, MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2) och identifierar prognostiska grupper analoga med TCGA:s molekylärbaserade klassificering. Genomförbarheten av detta tillvägagångssätt bekräftades av ett stort antal publikationer som alla konsekvent rapporterade prognostisk relevans, särskilt i höggradiga och högrisktumörer i flera oberoende kohorter och prospektiva kliniska prövningar. Sammantaget har en växande mängd bevis genererats som stöder molekylära egenskapers roll i förståelsen av sjukdomsbeteende, vilket i slutändan påverkar stadieindelning och terapeutiska beslut. Följaktligen ledde detta till full integrering av molekylär data i det senaste FIGO-stadiesystemet och ESMO 2022 och ESGO 2025 riktlinjer.

Trots avsaknaden av prospektiva randomiserade studier har återfallsfrekvensen hos patienter med stadium I-II POLE-muterad endometriecancer visat sig vara så låg att det kan vara motiverat att avstå från adjuvant behandling till förmån för enbart observation. Detta koncept har betonats starkt i det senaste stadieindelningssystemet för endometriecancer, där livmoderbegränsade POLE-muterade fall nedstadraderas till IAmPOLEmut oavsett närvaro av någon annan känd prognostisk indikator (t.ex. lymfovaskulär invasion, grad 3, icke-endometrioid histotyp).

Alla markörer måste bedömas för att definiera molekylära undergrupper eftersom en kombination av positiva tester kan förekomma i cirka 5% av alla karcinom (så kallade 'multiple classifiers'); bland dem är POLE-utvärdering den enda som kräver DNA-sekvensering, vilket utgör en betydande utmaning för många centra. Speciellt endast patogena varianter av POLE som identifierats i genens exonukleasdomän kan för närvarande definiera POLE-mutanta fall.

Utöver hinder som stöts på vid POLE-testning har många farhågor uppstått gällande anpassning av stadieindelnings- och terapeutiska algoritmer i frånvaro av randomiserade kliniska studier. Den generellt låga incidensen av POLE-mutanta fall, och den ännu lägre associationen med väletablerade negativa prognostiska drag (såsom icke-endometrioid histotyp, lymfovaskulär invasion och MELF-mönster) har ytterligare bidragit till osäkerhet kring optimal klinisk hantering av dessa patienter. Trots riktlinjer är POLE-sekvensering tekniskt krävande och inte tillgänglig överallt. Italiens nav-och-eker cancer modell tilldelar komplex vård till centra på I och II nivå; dock beskriver ingen nationell data POLE-testningstillgänglighet eller dess inverkan på terapeutiska val. Att förstå nuvarande praxis är en förutsättning för att standardisera molekylärt driven vård och utforma interventionsstudier.

Det primära målet är att fastställa andelen italienska gynekologienheter som utför rutinmässig POLE-testning på kirurgiska prov från endometriecancer.

Detta är en rikstäckande, tvärsnittlig, webbaserad enkätundersökning bland italienska första eller andra nivåns gynekologienheter, samordnad av Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. Varje deltagande centrum kommer att utse en senior kliniker (≥ 5 år EC-erfarenhet) för att besvara enkäten en gång.

Studien, i form av en enkät, syftar till att fråga deltagande centra en enkät med flervalsfrågor. Vid samtycke till deltagande i enkäten måste den utsedda referensklinikern besvara enkäten inom 1 månad från inlämnande; annars skickas en påminnelse. Därefter kommer svaren att centraliseras av det främjande centret, som kommer att bedöma tillhandahållen datas lämplighet och kvalitet. Svaren kommer också att genomgå en blind granskningsprocedur av en extern granskare. Den maximala studietiden, beräknad som tidsintervallet från enkätens godkännande till datainsamling, uppskattas vara ett år.

Enkäten syftar till att ge insikt i tillämpningen av molekylär klassificering vid endometriecancer, särskilt POLE-utvärdering, i expertcentra för denna patologi. Det förväntas att enkätformatet och den blinda granskningen kommer att ge intressant data om eventuella problem och/eller kontroverser kring molekylärt driven behandling i klinisk praxis.