Reell klinisk anvendelse av molekylærbasert klassifisering av endometriekreft (REPLACE)

Endometriekarsinom er den vanligste gynekologiske kreftformen i Europa, med en insidens på 420 368 nye tilfeller i 2022 og en lav dødelighet (97 300) på grunn av høy forekomst (90 %) av tidlig stadium ved diagnose. I 2013 lyktes TCGA med å definere 4 molekylære undergrupper (POLE-muterte pasienter, høy mikrosatellittinstabilitet [MSI-H], TP53-muterte pasienter eller ingen av disse endringene) signifikant assosiert med prognose. Spesielt har pasienter med POLEmut-svulster en utmerket prognose, mens de med mutasjoner i TP53 har en dårligere prognose. Endometriekarsinomer med MSI-H befinner seg innenfor et middels godt prognostisk område.

Basert på disse dataene utviklet og validerte ulike grupper en pragmatisk molekylær klassifisering som benytter surrogatimmunhistokjemimarkører (p53, MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) som identifiserer prognostiske grupper analoge med TCGA's molekylærbaserte klassifisering. Gjennomførbarheten av denne tilnærmingen ble bekreftet av et stort antall publikasjoner som alle konsekvent har rapportert prognostisk relevans, spesielt i høygradige og høyrisikosvulster, i flere uavhengige kohorter og prospektive kliniske studier. Samlet sett har en voksende mengde bevis blitt generert, som støtter rollen til molekylære trekk i å forstå sykdomsatferd, som til slutt påvirker stadieinndelings- og behandlingsbeslutninger. Følgelig førte dette til full integrasjon av molekylære data i det siste FIGO-stadiesystemet og ESMO 2022- og ESGO 2025-retningslinjene.

Til tross for fraværet av prospektive randomiserte studier, har tilbakefallsraten for pasienter med stadium I-II POLE-mutert endometriekreft vist seg å være så lav at man kan rettferdiggjøre å utelate adjuvant behandling til fordel for bare observasjon. Dette konseptet har blitt enda sterkt fremhevet i det siste stadieinndelingssystemet for endometriekreft, der uterusbegrensede POLE-muterte tilfeller nedgraderes til IAmPOLEmut uavhengig av tilstedeværelsen av noen annen kjent prognostisk indikator (f.eks. lymfovaskulær invasjon, grad 3, ikke-endometrioid histotype).

Alle markører må vurderes for å definere molekylære undergrupper, siden en kombinasjon av positive tester kan forekomme i omtrent 5 % av alle karsinomer (såkalte 'multiple classifierere'); men blant dem forblir POLE-evaluering den eneste som krever DNA-sekvensering, noe som utgjør en betydelig utfordring for mange sentre. Spesielt kan bare patogene varianter av POLE identifisert i genets exonukleasedomene for tiden definere POLE-mutante tilfeller.

I tillegg til barrierene man står overfor i POLE-testing, har mange bekymringer oppstått angående tilpasning av stadieinndelings- og behandlingsalgoritmer i fravær av randomiserte kliniske studier. Den generelt lave insidensen av POLE-mutante tilfeller, og den enda lavere assosiasjonen med godt anerkjente negative prognostiske trekk (som ikke-endometrioid histotype, lymfovaskulær invasjon og MELF-mønster), har ytterligere bidratt til usikkerhet angående optimal klinisk behandling av disse pasientene. Til tross for retningslinjestøtte, er POLE-sekvensering teknisk krevende og ikke ensartet tilgjengelig. Italias knutepunkt- og eikemodell for kreftbehandling tildeler kompleks pleie til nivå I- og II-sentre; imidlertid beskriver ingen nasjonale data POLE-testaavailabilitet eller dens innvirkning på behandlingsvalg. Å forstå dagens praksis er en forutsetning for å standardisere molekylært drevet behandling og for å designe intervensjonsstudier.

Det primære målet er å bestemme andelen italienske gynekologiavdelinger som utfører rutinemessig POLE-testing på kirurgiske prøver av endometriekreft.

Dette er en landsomfattende, tverrsnitts, nettbasert undersøkelse av italienske gynekologiavdelinger på første eller andre nivå, koordinert av Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. Hvert deltakersenter vil utpeke en senior kliniker (≥ 5 års erfaring med endometriekreft) til å fylle ut spørreskjemaet én gang.

Studien, i form av en undersøkelse, har som mål å be deltakende sentre om å fylle ut et spørreskjema med flervalgsspørsmål. Ved tilslutning til deltakelse i undersøkelsen, må den identifiserte referanseklinikeren besvare spørreskjemaet innen 1 måned etter innlevering; ellers vil en påminnelse bli sendt. Deretter vil svarene bli sentralisert av det fremmende senteret, som vil vurdere hensiktsmessighetenog kvaliteten på dataene som er gitt. Svarene vil også bli underlagt en blindet gjennomgangsprosedyre av en ekstern anmelder. Maksimal varighet av studien, beregnet som tidsintervallet fra undersøkelsesgodkjenning til datainnsamling, er estimert til ett år.

Undersøkelsen har som mål å gi innsikt i anvendelsen av molekylær klassifisering i endometriekreft, spesielt POLE-evaluering, i ekspertsentre for denne patologien. Det forventes at spørreskjemaformatet og den blindede gjennomgangen vil gi interessante data vedrørende mulige problemer og/eller kontroverser knyttet til molekylært drevet behandlingsanvendelse i klinisk praksis.