Rzeczywiste zastosowanie klasyfikacji molekularnej raka endometrium (REPLACE)

Rak endometrium jest najczęstszym nowotworem ginekologicznym w Europie, z częstością występowania 420 368 nowych przypadków w 2022 roku i niską śmiertelnością (97 300) ze względu na wysoki odsetek (90%) przypadków diagnozowanych we wczesnym stadium.
W 2013 roku TCGA zdefiniowało 4 podgrupy molekularne (pacjenci z mutacją POLE, wysoka niestabilność mikrosatelitarna [MSI-H], pacjenci z mutacją TP53 lub żadna z tych zmian), które są istotnie związane z rokowaniem.
W szczególności pacjenci z guzami POLEmut wykazują doskonałe rokowanie, podczas gdy ci z mutacjami TP53 mają gorsze rokowanie.
Raki endometrium z MSI-H mieszczą się w pośrednim zakresie rokowniczym.

Na podstawie tych danych różne grupy opracowały i zweryfikowały pragmatyczny klasyfikator molekularny wykorzystujący zastępcze markery immunohistochemiczne (p53, MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2), identyfikujący grupy rokownicze analogiczne do klasyfikacji molekularnej TCGA.
Wykonalność tego podejścia została potwierdzona przez liczne publikacje, które konsekwentnie raportowały znaczenie rokownicze, szczególnie w guzach o wysokim stopniu złośliwości i wysokim ryzyku, w kilku niezależnych kohortach i prospektywnych badaniach klinicznych.
Ogólnie rzecz biorąc, zgromadzono coraz więcej dowodów potwierdzających rolę cech molekularnych w zrozumieniu zachowania choroby, co ostatecznie wpływa na decyzje dotyczące stopnia zaawansowania i leczenia.
W konsekwencji doprowadziło to do pełnej integracji danych molekularnych z najnowszym systemem klasyfikacji FIGO oraz wytycznymi ESMO 2022 i ESGO 2025.

Pomimo braku prospektywnych badań z randomizacją, wskaźnik nawrotów u pacjentek z rakiem endometrium w stadium I-II z mutacją POLE okazał się tak niski, że zaniechanie leczenia uzupełniającego na rzecz samej obserwacji może być uzasadnione.
Koncepcja ta została szczególnie podkreślona w ostatnim systemie klasyfikacji raka endometrium, w którym przypadki z mutacją POLE ograniczone do macicy są obniżane do stopnia IAmPOLEmut, niezależnie od obecności jakiegokolwiek innego znanego wskaźnika rokowniczego (np. zajęcie przestrzeni naczyniowych, stopień 3, histotyp nieendometrioidalny).

Aby zdefiniować podgrupy molekularne, konieczna jest ocena wszystkich markerów, ponieważ kombinacja pozytywnych testów może wystąpić w około 5% wszystkich raków (tzw. „wielokrotne klasyfikatory”); jednak wśród nich ocena POLE pozostaje jedyną wymagającą sekwencjonowania DNA, co stanowi poważne wyzwanie dla wielu ośrodków.
W szczególności tylko patogenne warianty POLE zidentyfikowane w domenie egzonukleazy genu mogą obecnie definiować przypadki z mutacją POLE.

Oprócz barier w testowaniu POLE pojawiło się wiele obaw dotyczących dostosowania algorytmów klasyfikacji i leczenia bez randomizowanych badań klinicznych.
Ogólnie niska częstość występowania przypadków z mutacją POLE oraz jeszcze niższy związek z dobrze rozpoznanymi negatywnymi czynnikami rokowniczymi (takimi jak histotyp nieendometrioidalny, zajęcie przestrzeni naczyniowych i wzór MELF) przyczyniły się do niepewności co do optymalnego postępowania klinicznego u tych pacjentek.
Pomimo poparcia wytycznych, sekwencjonowanie POLE jest technicznie wymagające i nie wszędzie dostępne.
Włoski model opieki onkologicznej oparty na węzłach i końcowych punktach przypisuje złożoną opiekę ośrodkom I i II poziomu; jednak żadne krajowe dane nie opisują dostępności testów POLE ani ich wpływu na decyzje terapeutyczne.
Zrozumienie obecnej praktyki jest warunkiem wstępnym standaryzacji opieki molekularnie zorientowanej i zaprojektowania badań interwencyjnych.

Głównym celem jest określenie odsetka włoskich oddziałów ginekologicznych, które wykonują rutynowe testowanie POLE w materiale pooperacyjnym raka endometrium.

Jest to ogólnokrajowe, przekrojowe badanie internetowe przeprowadzone wśród włoskich oddziałów ginekologicznych pierwszego lub drugiego poziomu, koordynowane przez Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS.
Każdy uczestniczący ośrodek wyznaczy jednego doświadczonego klinicystę (≥5 lat doświadczenia w EC) do jednorazowego wypełnienia kwestionariusza.

Badanie, w formie ankiety, ma na celu zadanie uczestniczącym ośrodkom kwestionariusza z pytaniami wielokrotnego wyboru.
W przypadku wyrażenia zgody na udział w ankiecie, wyznaczony lekarz referencyjny jest zobowiązany do odpowiedzi na pytania w ciągu 1 miesiąca od otrzymania; w przeciwnym razie zostanie wysłane przypomnienie.
Następnie odpowiedzi zostaną scentralizowane przez ośrodek promujący, który oceni odpowiedniość i jakość dostarczonych danych.
Odpowiedzi zostaną również poddane procedurze zaślepionego przeglądu przez zewnętrznego recenzenta.
Maksymalny czas trwania badania, liczony od momentu zatwierdzenia ankiety do zebrania danych, szacuje się na jeden rok.

Ankieta ma na celu przedstawienie wglądu w zastosowanie klasyfikacji molekularnej w raku endometrium, szczególnie oceny POLE, w wyspecjalizowanych ośrodkach dla tej choroby.
Oczekuje się, że format kwestionariusza i zaślepiony przegląd dostarczą interesujących danych dotyczących możliwych problemów i/lub kontrowersji w stosowaniu leczenia zorientowanego molekularnie w praktyce klinicznej.