L'essai ACTIVATE (Adoptive Cell Therapy InVigorated to Augment Tumor Eradication) (ACTIVATE)

Critères d'inclusion pré-TIL :

1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Être âgé de 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
3. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
4. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
5. Démontrer une fonction organique adéquate, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant le début du traitement.
6. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
7. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate - Contraception, pendant la durée de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose de cyclophosphamide ou de fludarabine, ou 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab, selon la plus longue des deux.
8. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate - Contraception, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose de cyclophosphamide ou de fludarabine, ou 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab, selon la période la plus longue.

Critères d'inclusion de la cohorte 1 pré-TIL :

1. Mélanome métastatique de stade III ou IV non résécable chirurgicalement, confirmé histologiquement
2. Précédemment traité avec un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (comme le pembrolizumab ou le nivolumab) et a connu une progression par RECIST v1.1
3. Un traitement anti-CTLA-4 systémique antérieur est autorisé, à condition que la première dose de pembrolizumab à l'étude soit administrée plus de 6 semaines après la dernière dose de traitement anti-CTLA-4.
4. Progression de la maladie selon RECIST 1.1 dans les 3 mois suivant la dernière dose de traitement. Si aucun traitement standard alternatif n'est disponible et qu'il existe des preuves de progression clinique, les sujets peuvent poursuivre le traitement par TIL après discussion avec le commanditaire.

Critères d'inclusion de la cohorte 2 pré-TIL :

1. Cancer de l'ovaire résistant au platine, confirmé histologiquement

   • Résistant au platine tel que défini par des signes de progression radiographique dans les 6 mois suivant la dernière dose de platine.

2. Un traitement anti-CTLA-4 systémique antérieur est autorisé, à condition que la première dose de pembrolizumab soit administrée plus de 6 semaines après la dernière dose de traitement anti-CTLA-4.
3. Éligible à l'ACT avec TIL autologue

Les deux cohortes 1 et 2 (pré-TIL) :

1. Les sujets peuvent avoir 3 métastases cérébrales asymptomatiques ou moins, d'une taille ≤ 1 cm chacune. Remarque : Si les lésions sont symptomatiques, d'une taille supérieure à 1 cm chacune ou au nombre de plus de 3, ces lésions doivent subir un traitement définitif par chirurgie et/ou radiothérapie au moins quatre semaines jours avant la première dose de chimiothérapie lymphodéplétive. Si, de l'avis du PI ou de son représentant, la ou les lésions ne représentent plus une maladie active, le sujet sera considéré comme éligible.

2. Aucun antécédent de maladie cardiaque grave, y compris (mais sans s'y limiter) :

   • Infarctus du myocarde antérieur ou actif au cours des 2 dernières années
   • Insuffisance cardiaque congestive (NYHA III ou IV)
   • Angine de poitrine instable
   • Pontage aortocoronarien récent < 6 mois
   • Hypertension non contrôlée (systolique supérieure ou égale à 160 mmHg ou diastolique supérieure ou égale à 100 mmHg)
   • Arythmie ventriculaire < 6 mois
3. Les sujets qui ont des antécédents prolongés de tabagisme ou des symptômes de dysfonctionnement respiratoire ne doivent pas présenter d'anomalies des tests de la fonction pulmonaire, comme en témoigne un VEMS < 60 % prévu dans les 4 semaines suivant la chimiothérapie.

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
2. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
3. A des antécédents connus de tuberculose active non traitée (Bacillus Tuberculosis)
4. Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
5. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
6. A déjà reçu une chimiothérapie dans les 28 jours précédant le jour 1 de l'étude, ou une thérapie ciblée par petites molécules ou une radiothérapie dans les 14 jours précédant le jour 1 de l'étude. Les patients qui ne se sont pas rétablis (c. un agent précédemment administré.
7. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions comprennent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie et le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
8. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
9. A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
10. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
11. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
12. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
13. Est enceinte ou allaite, ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de cyclophosphamide ou de fludarabine ou 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab.
14. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (par ex. VIH 1/2 anticorps positif) ou le virus lymphotrope des cellules T humaines (HTLV).
15. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
16. Syphilis non traitée.
17. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

Les sujets ayant déjà utilisé une corticothérapie systémique dans les 4 semaines précédant la perfusion de TIL seront exclus. L'utilisation de corticostéroïdes topiques, intranasaux et inhalés, ou de corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques est autorisée.

Critères d'inclusion post-TIL (pembrolizumab) des cohortes 1 et 2 :

1. Auparavant satisfait aux critères d'inclusion et d'exclusion applicables.
2. L'initiation du traitement par pembrolizumab doit avoir lieu plus de 21 jours après la dernière dose de fludarabine.
3. Résolution des événements indésirables liés au protocole TIL à un grade 2 ou moins. Sinon, les patients peuvent poursuivre le traitement par pembrolizumab si l'investigateur traitant, après discussion avec le promoteur, détermine que les effets indésirables résiduels liés au traitement par TIL ne sont pas cliniquement significatifs.

Critères d'exclusion post-TIL (pembrolizumab) des cohortes 1 et 2 :

1. A une infection active nécessitant un traitement systémique. (Les antibiotiques prophylactiques et les agents antiviraux sont autorisés.)
2. A développé une condition ou nécessite une thérapie qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, de l'avis de l'investigateur traitant .
3. Développement d'une affection qui, de l'avis de l'investigateur, serait une contre-indication à l'instauration d'un traitement par pembrolizumab.