El ensayo ACTIVATE (terapia celular adoptiva reforzada para aumentar la erradicación de tumores) (ACTIVATE)

Criterios de inclusión previos a TIL:

1. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Tener 18 años cumplidos el día de la firma del consentimiento informado.
3. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1.
4. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
5. Demostrar una función adecuada de los órganos, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.
6. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
7. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado - Anticoncepción, durante el transcurso del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de ciclofosfamida o fludarabina, o 120 días después de la última dosis de pembrolizumab, lo que sea más largo.
8. Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado - Anticoncepción, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de ciclofosfamida o fludarabina, o 120 días después de la última dosis de pembrolizumab, lo que sea más largo.

Criterios de inclusión Pre-TIL de la cohorte 1:

1. Melanoma metastásico con estadio III o estadio IV no resecable quirúrgicamente, confirmado histológicamente
2. Previamente tratado con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (como pembrolizumab o nivolumab) y experimentado progresión por RECIST v1.1
3. Se permite el tratamiento sistémico previo con anti-CTLA-4, siempre que la primera dosis de pembrolizumab del estudio se administre más de 6 semanas después de la última dosis de tratamiento con anti-CTLA-4.
4. Progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 dentro de los 3 meses de la última dosis de terapia. Si no hay una terapia estándar alternativa disponible y hay evidencia de progresión clínica, los sujetos pueden continuar con la terapia TIL después de discutirlo con el Patrocinador.

Criterios de inclusión Pre-TIL de la cohorte 2:

1. Cáncer de ovario resistente al platino, confirmado histológicamente

   • Resistencia al platino definida por evidencia de progresión radiográfica dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de platino.

2. Se permite la terapia anti-CTLA-4 sistémica previa, siempre que la primera dosis de pembrolizumab se administre más de 6 semanas después de la última dosis de tratamiento anti-CTLA-4.
3. Elegible para ACT con TIL autólogo

Ambas cohortes 1 y 2 (pre-TIL):

1. Los sujetos pueden tener 3 o menos metástasis cerebrales asintomáticas, de ≤ 1 cm de tamaño cada una. Nota: si las lesiones son sintomáticas, > 1 cm cada una o más de 3 en número, estas lesiones deben someterse a tratamiento definitivo con cirugía y/o radiación al menos cuatro semanas antes de la primera dosis de quimioterapia que elimina los linfocitos. Si, en opinión del PI o su designado, la(s) lesión(es) ya no representan una enfermedad activa, el sujeto se considerará elegible.

2. Sin antecedentes de enfermedad cardíaca grave que incluya (pero no se limite a):

   • Infarto de miocardio previo o activo en los últimos 2 años
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA III o IV)
   • Angina de pecho inestable
   • Injerto de derivación de arteria coronaria reciente <6 meses
   • Hipertensión no controlada (sistólica mayor o igual a 160 mmHg o diastólica mayor o igual a 100 mmHg)
   • Arritmia ventricular < 6 meses
3. Los sujetos que tienen un historial prolongado de tabaquismo o síntomas de disfunción respiratoria no deben tener una prueba de función pulmonar anormal como lo demuestra un FEV1 < 60 % previsto dentro de las 4 semanas de quimioterapia.

Criterio de exclusión:

1. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
2. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
3. Tiene antecedentes conocidos de TB activa no tratada (Bacillus Tuberculosis)
4. Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
5. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
6. Ha recibido quimioterapia previa dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del estudio, o terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del estudio. Pacientes que no se han recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.
7. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de vejiga superficial y el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
9. Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
10. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
11. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
12. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
13. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o selección hasta 6 meses después de la última dosis de ciclofosfamida o fludarabina o 120 días después de la última dosis de pembrolizumab.
14. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (p. VIH 1/2 anticuerpo positivo) o Virus Linfotrópico de Células T Humanas (HTLV).
15. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
16. Sífilis no tratada.
17. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

Se excluirán los sujetos con uso previo continuo de terapia con esteroides sistémicos dentro de las 4 semanas anteriores a la infusión de TIL. Se permite el uso de corticosteroides tópicos, intranasales e inhalados, o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas.

Criterios de inclusión de las cohortes 1 y 2 post-TIL (pembrolizumab):

1. Cumplió previamente con los criterios de inclusión y exclusión aplicables.
2. El inicio de la terapia con pembrolizumab debe ocurrir más de 21 días después de la última dosis de fludarabina.
3. Resolución de eventos adversos relacionados con el protocolo TIL a grado 2 o menos. De lo contrario, los pacientes pueden continuar con la terapia con pembrolizumab si el investigador tratante, después de discutirlo con el patrocinador, determina que los eventos adversos residuales relacionados con la terapia con TIL no son clínicamente significativos.

Criterios de exclusión de las cohortes 1 y 2 post-TIL (pembrolizumab):

1. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica. (Se permiten antibióticos profilácticos y agentes antivirales).
2. Ha desarrollado una afección o requiere una terapia que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no es lo mejor para el sujeto participar, en opinión del investigador tratante .
3. Desarrollo de una condición que, en opinión del investigador, sería una contraindicación para iniciar la terapia con pembrolizumab.