ACTIVATE-prøven (adoptiv celleterapi forsterket for å øke tumorutryddelse) (ACTIVATE)

Inkluderingskriterier før TIL:

1. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken.
2. Være 18 år på dagen for å signere informert samtykke.
3. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1.
4. Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
5. Vis tilstrekkelig organfunksjon, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 10 dager etter behandlingsstart.
6. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
7. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode - Prevensjon, i løpet av studien gjennom 6 måneder etter siste dose av cyklofosfamid eller fludarabin, eller 120 dager etter siste dose med pembrolizumab, avhengig av hva som er lengst.
8. Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode - Prevensjon, som starter med den første dosen av studieterapien til 6 måneder etter siste dose cyklofosfamid eller fludarabin, eller 120 dager etter siste dose med pembrolizumab, avhengig av hva som er lengst.

Kohort 1 Pre-TIL inkluderingskriterier:

1. Metastatisk melanom med kirurgisk ikke-opererbart stadium III eller stadium IV, histologisk bekreftet
2. Tidligere behandlet med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapi (som pembrolizumab eller nivolumab) og opplevd progresjon med RECIST v1.1
3. Tidligere systemisk anti-CTLA-4-behandling er tillatt, forutsatt at den første dosen av pembrolizumab i studien administreres mer enn 6 uker etter den siste dosen av anti-CTLA-4-behandlingen.
4. Sykdomsprogresjon med RECIST 1.1 innen 3 måneder etter siste behandlingsdose. Hvis ingen alternativ standardbehandling er tilgjengelig, og det er bevis på klinisk progresjon, kan forsøkspersonene fortsette med TIL-terapi etter diskusjon med sponsoren.

Kohort 2 Pre-TIL inkluderingskriterier:

1. Platinaresistent eggstokkreft, histologisk bekreftet

   • Platinaresistent som definert av bevis på radiografisk progresjon innen 6 måneder etter siste dose platina.

2. Forutgående systemisk anti-CTLA-4-behandling er tillatt, forutsatt at den første dosen med pembrolizumab administreres mer enn 6 uker etter den siste dosen av anti-CTLA-4-behandlingen.
3. Kvalifisert for ACT med autolog TIL

Både kohorter 1 og 2 (pre-TIL):

1. Forsøkspersonene kan ha 3 eller færre asymptomatiske hjernemetastaser, ≤ 1 cm i størrelse hver. Merk: Hvis lesjonene er symptomatiske, >1 cm hver i størrelse, eller mer enn 3 i antall, må disse lesjonene gjennomgå definitiv behandling med kirurgi og/eller stråling minst fire uker dager før den første dosen med lymfodepletterende kjemoterapi. Hvis lesjonen(e) etter PI eller hans utpekte oppfatning ikke lenger representerer aktiv sykdom, vil pasienten bli vurdert som kvalifisert.

2. Ingen historie med alvorlig hjertesykdom inkludert (men ikke begrenset til):

   • Tidligere eller aktivt hjerteinfarkt de siste 2 årene
   • Kongestiv hjertesvikt (NYHA III eller IV)
   • Ustabil angina pectoris
   • Nylig koronar bypass-transplantasjon <6 måneder
   • Ukontrollert hypertensjon (systolisk større enn eller lik 160 mmHg eller diastolisk større enn eller lik 100 mmHg)
   • Ventrikulær arytmi < 6 måneder
3. Personer som har en langvarig historie med sigarettrøyking eller symptomer på respiratorisk dysfunksjon, bør ikke ha unormal lungefunksjonstest som dokumentert av en FEV1 < 60 % forutsagt innen 4 uker med kjemoterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter første behandlingsdose.
2. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling.
3. Har en kjent historie med aktiv, ubehandlet TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
5. Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
6. Har hatt tidligere kjemoterapi innen 28 dager før studiedag 1, eller målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 14 dager før studiedag 1. Pasienter som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra uønskede hendelser pga. et tidligere administrert middel.
7. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft og in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ terapi.
8. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
9. Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
10. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
11. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
12. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
13. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, med start med pre-screening eller screeningbesøk til 6 måneder etter siste dose av cyklofosfamid eller fludarabin eller 120 dager etter siste dose pembrolizumab.
14. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (f. HIV 1/2 antistoff positiv) eller humant T-celle lymfotropisk virus (HTLV).
15. Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
16. Ubehandlet syfilis.
17. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

Pasienter med pågående tidligere bruk av systemisk steroidbehandling innen 4 uker før TILs-infusjonen vil bli ekskludert. Bruk av topikale, intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser er tillatt.

Kohort 1 og 2 Post-TIL (pembrolizumab) inklusjonskriterier:

1. Tidligere oppfylt gjeldende inkluderings- og eksklusjonskriterier.
2. Oppstart av pembrolizumabbehandling må skje mer enn 21 dager etter siste dose fludarabin.
3. Oppløsning av TIL-protokollrelaterte bivirkninger til grad 2 eller mindre. Ellers kan pasienter fortsette med pembrolizumab-behandling hvis behandlende etterforsker, etter diskusjon med sponsoren, fastslår at gjenværende TIL-terapirelaterte bivirkninger ikke er klinisk signifikante.

Kohort 1 og 2 Post-TIL (pembrolizumab) eksklusjonskriterier:

1. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. (Profylaktiske antibiotika og antivirale midler er tillatt.)
2. Har utviklet en tilstand eller krever en terapi som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, etter den behandlende etterforskerens mening .
3. Utvikling av en tilstand som etter utrederens mening vil være en kontraindikasjon for å starte pembrolizumabbehandling.