Cancer de l'ovaire résistant, olaparib et doxorubicine liposomale (ROLANDO)

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude. Les procédures effectuées dans le cadre de la gestion clinique de routine du sujet (par exemple, numération globulaire, étude d'imagerie) et celles obtenues avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisées pour le dépistage ou à des fins de référence, à condition que ces procédures soient menées comme spécifié dans le protocole.
• Patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire épithélial séreux ou endométrioïde de haut grade confirmé histologiquement ou cytologiquement, d'un carcinome péritonéal primitif, d'un cancer des trompes de Fallope et d'une rechute platine résistante sans traitement préalable par PLD pour leur rechute résistante. Un traitement antérieur par PLD est autorisé tant qu'il faisait partie d'un régime à base de platine et que le traitement a été finalisé au moins six mois avant son inclusion dans cet essai.
• Les patients doivent avoir une maladie résistante au platine, définie comme une progression dans les 6 mois suivant la fin d'au moins 4 cycles de platine et jusqu'à 3 régimes de chimiothérapie antérieurs. Les patients doivent avoir un intervalle sans traitement documenté de ≥ 6 mois après le 1er schéma de chimiothérapie reçu. Les patients porteurs d'une mutation délétère de BRCA sont éligibles dans tous les cas avec une rechute résistante y compris une rechute résistante primaire.
• Avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST v1.1. Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient pour des mesures répétées précises.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Patientes de sexe féminin > 18 ans.
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous : hémoglobine ≥ 10,0 g/dL ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; Aucun signe évocateur de syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë sur le frottis sanguin périphérique ; Globules blancs (WBC) > 3x109/L ; Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L ; Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; aspartate aminotransférase (AST/SGOT)/Alaninotransférase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN.
• Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault de ≥ 51 mL/min. La PLD est métabolisée par le foie et excrétée dans la bile. Les données pharmacocinétiques de population (dans la plage de clairance de la créatinine testée de 30 à 156 ml/min) démontrent que la clairance de la PLD n'est pas influencée par la fonction rénale. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
• Preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude, confirmé avant le traitement au jour 1 niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la gamme postménopausique pour les femmes de moins de 50 ans ; Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an ; Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles ; ou stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

Critère d'exclusion:

• Maladie réfractaire au platine (progression au cours d'une précédente thérapie au platine).
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel du sponsor et/ou au personnel du site de l'étude).
• Inscription antérieure dans la présente étude.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 14 derniers jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du traitement à l'étude.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib.
• Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans.
• Patients recevant toute chimiothérapie systémique, radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), dans les 2 semaines suivant la dernière dose avant le traitement à l'étude (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés). Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement avec le médicament à l'étude.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromycine et le nelfinavir.
• Toxicités persistantes (>= CTCAE grade 2) à l'exception de l'alopécie, causée par un traitement anticancéreux antérieur.
• ECG de repos avec intervalle QT corrigé (QTc) > 470 msec à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
• Transfusions sanguines dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude.
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 28 jours avant le traitement.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), une compression instable de la moelle épinière (non traitée et instable pendant au moins 28 jours avant l'entrée à l'étude), un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale étendue sur une tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Femmes qui allaitent.
• Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et qui reçoivent un traitement antiviral.
• Patients atteints d'une maladie hépatique active connue (c'est-à-dire l'hépatite B ou C) en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres liquides organiques.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'association/comparateur
• Patients souffrant de crises incontrôlées.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).