Carcinoma ovarico resistente, olaparib e doxorubicina liposomiale (ROLANDO)

Criterio di inclusione:

• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. Le procedure condotte nell'ambito della gestione clinica di routine del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e quelle ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per lo screening o per scopi di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.
• Pazienti con carcinoma ovarico epiteliale sieroso o endometrioide confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma peritoneale primario, carcinoma delle tube di Falloppio e recidiva resistente al platino senza precedente trattamento con PLD per la loro recidiva resistente. Il precedente trattamento con PLD è consentito purché facesse parte di un regime a base di platino e il trattamento fosse finalizzato almeno sei mesi prima dell'inclusione in questo studio.
• I pazienti devono avere una malattia resistente al platino, definita come progressione entro <6 mesi dal completamento di almeno 4 cicli di platino e fino a 3 precedenti regimi chemioterapici. I pazienti devono avere un intervallo libero da trattamento documentato di ≥6 mesi dopo il 1o regime chemioterapico ricevuto. I pazienti con una mutazione deleteria in BRCA sono eleggibili in ogni caso con una recidiva resistente inclusa la recidiva resistente primaria.
• Avere una malattia misurabile come definito dai criteri RECIST v1.1. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Pazienti di sesso femminile con > 18 anni di età.
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito: Emoglobina ≥ 10,0 g/dL; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Nessuna caratteristica suggestiva di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta sullo striscio di sangue periferico; Globuli bianchi (WBC) > 3x109/L; Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L; Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); aspartato aminotransferasi (AST/SGOT)/alaninotransferasi (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 volte ULN.
• I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di ≥51 ml/min. Il PLD viene metabolizzato dal fegato ed escreto nella bile. I dati di farmacocinetica di popolazione (nell'intervallo di clearance della creatinina testato di 30-156 ml/min) dimostrano che la clearance del PLD non è influenzata dalla funzionalità renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
• Evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1. livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni; Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa; Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione; o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

Criteri di esclusione:

• Malattia refrattaria al platino (progressione durante la precedente terapia con platino).
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello Sponsor che/o al personale presso il sito dello studio).
• Precedente iscrizione al presente studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante gli ultimi 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio.
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso olaparib.
• Pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni.
• - Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 2 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio.
• Uso concomitante di noti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.
• Tossicità persistenti (>=CTCAE grado 2) con l'eccezione dell'alopecia, causata da precedente terapia antitumorale.
• ECG a riposo con intervallo QT corretto (QTc) >470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
• Trasfusioni di sangue entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 28 giorni prima del trattamento.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, recente (entro 3 mesi) infarto del miocardio, compressione instabile del midollo spinale (non trattata e instabile per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio), sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Donne che allattano.
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e stanno ricevendo una terapia antivirale.
• Pazienti con malattia epatica attiva nota (ad es. epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei.
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Pazienti con nota ipersensibilità alla combinazione/agente di confronto
• Pazienti con crisi epilettiche incontrollate.
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).