Épuisement des lymphocytes T lors d'une greffe de moelle de donneur non apparenté

ARRIÈRE-PLAN:

La greffe allogénique de moelle osseuse est une option thérapeutique acceptée pour de nombreuses maladies hématologiques, immunologiques et malignes, y compris la leucémie myéloïde chronique et la leucémie aiguë pendant ou après la première rechute (seconde rémission). Afin de maximiser les chances de réussite d'une greffe, il est souhaitable que le donneur et le receveur partagent les mêmes antigènes d'histocompatibilité HLA (Human Leukocyte Antigen). En raison de l'hérédité mendélienne des antigènes HLA, les chances de trouver une correspondance sont beaucoup plus grandes chez les parents que dans la population générale. Cependant, seulement 30 % environ des patients nécessitant une greffe ont un frère ou une sœur compatible. Ainsi, une greffe provenant d'un donneur non apparenté HLA compatible peut être une alternative importante pour ces patients.

La réaction du greffon contre l'hôte est une complication fréquente et grave de la greffe de moelle. La GvHD aiguë survient généralement dans les trois mois suivant la transplantation et se caractérise par une éruption cutanée, un dysfonctionnement hépatique et une diarrhée. Bien que la physiopathologie de cette maladie ne soit pas entièrement définie chez l'homme, les données d'études animales suggèrent qu'elle est médiée par des cellules T matures du donneur qui réagissent contre des antigènes d'histocompatibilité disparates du receveur.

Une modalité de traitement qui améliore ou prévient la GvHD après une allogreffe de moelle osseuse est la déplétion des lymphocytes T de la moelle du donneur avant la perfusion chez le receveur. La déplétion des lymphocytes T peut être divisée en méthodes physiques telles que la séparation par élutriation ou formation de rosettes de cellules de mouton, et en méthodes immunologiques qui utilisent un ou des anticorps spécifiques aux lymphocytes T plus un complément ou une toxine pour tuer les cellules. Ces différentes techniques peuvent éliminer une sous-population de lymphocytes T, tous les lymphocytes T ou les lymphocytes T plus d'autres types de cellules tels que les lymphocytes B ou les cellules tueuses naturelles (NK). Le nombre de cellules souches transférées peut également être affecté.

Malheureusement, dans de nombreuses études publiées menées chez des patients recevant des greffes de frères et sœurs HLA compatibles, la déplétion des lymphocytes T utilisée pour prévenir ou traiter la GvHD a augmenté les risques d'autres complications, à savoir l'échec de la greffe et la rechute de la leucémie. Cela n'est pas surprenant à la lumière des études de patients atteints de leucémies précoces et avancées qui ont démontré un risque réduit de rechute associé à la GvHD aiguë et/ou chronique. Étant donné que l'effet net de ces conséquences opposées de la déplétion des lymphocytes T sur la survie sans leucémie dans les greffes de donneur apparenté est généralement défavorable, la déplétion des lymphocytes T pour la greffe de moelle osseuse d'un donneur apparenté est controversée. L'utilité de la déplétion des lymphocytes T dans les greffes de donneurs non apparentés doit être déterminée.

L'initiative est née d'une préoccupation croissante de la part du personnel de l'Institut, de la communauté des greffes de moelle osseuse et des membres du Congrès selon laquelle la maladie du greffon contre l'hôte est une complication si fréquente et grave des greffes de donneurs non apparentés qu'elle est devenue un facteur limitant dans leur résultat. . L'initiative a reçu l'autorisation de concept du Conseil consultatif national du cœur, des poumons et du sang en mai 1992 et a été publiée en janvier 1993.

NARRATIF DE CONCEPTION :

Le critère d'évaluation principal de cet essai était la survie sans maladie trois ans après la greffe. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale, l'incidence de la GvHD, l'échec de la greffe, les infections et autres complications, et le délai avant la rechute de la maladie. Les covariables prises en compte comprenaient l'âge du receveur, le statut de risque de maladie, l'intervalle entre le diagnostic et la greffe, le type de maladie, l'âge et le sexe du donneur, le chimérisme post-greffe, le score de Karnofsky pré-greffe et d'autres mesures de l'état de performance. Une analyse économique a été réalisée.

Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit une greffe appauvrie en lymphocytes T, soit une greffe non appauvrie. Deux méthodes de déplétion des lymphocytes T étaient utilisées : un anticorps monoclonal anti-CD3, T10B9, plus complément, ou une élutriation à contre-courant plus la colonne Ceprate. Chaque méthode de déplétion en T faisait partie d'un ensemble comprenant un régime de conditionnement pré-transplantation spécifique et une prophylaxie GvHD supplémentaire. Les patients randomisés dans le bras non appauvri en lymphocytes T ont reçu un régime de conditionnement contenant du cyclophosphamide et une irradiation corporelle totale, et un régime prophylactique GvHD de cyclosporine et de méthotrexate. Au total, 410 patients ont été recrutés. Inscription terminée le 31 octobre 2000.

Au total, 14 centres de transplantation ont participé à l'étude. Le suivi s'est terminé en avril 2002.