T-celleudtømning ved ikke-relateret donormarvstransplantation

BAGGRUND:

Allogen knoglemarvstransplantation er en accepteret terapeutisk mulighed for mange hæmatologiske, immunologiske og maligne sygdomme, herunder kronisk myelocytisk leukæmi og akut leukæmi under eller efter første tilbagefald (anden remission). For at maksimere chancen for en vellykket transplantation er det ønskeligt, at donoren og modtageren deler de samme humane leukocytantigen (HLA) histokompatibilitetsantigener. På grund af den mendelske arv af HLA-antigener er chancerne for at finde et match meget større blandt slægtninge end i den generelle befolkning. Imidlertid har kun omkring 30 procent af patienterne, der har behov for en transplantation, en matchet søskende. En transplantation fra en HLA-matchet ubeslægtet donor kan således være et vigtigt alternativ for disse patienter.

Graft versus host sygdom er en hyppig og alvorlig komplikation ved marvtransplantation. Akut GvHD opstår typisk inden for tre måneder efter transplantationen og er karakteriseret ved hududslæt, leverdysfunktion og diarré. Selvom patofysiologien af ​​denne sygdom ikke er fuldt defineret hos mennesker, tyder data fra dyreforsøg på, at den er medieret af modne donor-T-celler, der reagerer mod forskellige recipient-histokompatibilitetsantigener.

En behandlingsmodalitet, der forbedrer eller forhindrer GvHD efter allogen marvtransplantation, er T-celle-depletering af donormarv før infusion til modtageren. T-celle-udtømning kan opdeles i fysiske metoder, såsom adskillelse ved elutriation eller fårecelle-rosetsætning, og immunologiske metoder, som anvender et eller flere T-cellespecifikke antistoffer plus komplement eller toksin til at dræbe cellerne. Disse forskellige teknikker kan fjerne en subpopulation af T-celler, alle T-celler eller T-celler plus andre celletyper såsom B-celler eller naturlige dræberceller (NK). Antallet af overførte stamceller kan også blive påvirket.

Desværre, i mange af de publicerede undersøgelser udført hos patienter, der modtog transplantationer fra HLA-matchede søskende, øgede T-celle-udtømning, der blev brugt til at forebygge eller behandle GvHD, chancerne for andre komplikationer, nemlig transplantationssvigt og leukæmi-tilbagefald. Dette er ikke overraskende i lyset af undersøgelser af patienter med både tidlige og fremskredne leukæmier, der viste en nedsat risiko for tilbagefald forbundet med akut og/eller kronisk GvHD. Fordi nettoeffekten af ​​disse modsatrettede konsekvenser af T-celle-udtømning på leukæmi-fri overlevelse i relaterede donortransplantationer generelt er ugunstig, er T-celle-udtømning for beslægtet donormarvstransplantation kontroversiel. Nytten af ​​T-celle-udtømning i ikke-beslægtede donortransplantationer skal bestemmes.

Initiativet voksede ud af stigende bekymring hos instituttets personale, knoglemarvstransplantationssamfundet og medlemmer af kongressen over, at graft versus host-sygdom er så hyppig og alvorlig en komplikation af ikke-relaterede donortransplantationer, at det er blevet en begrænsende faktor i deres udfald. . Initiativet blev givet konceptgodkendelse af maj 1992 National Heart, Lung, and Blood Advisory Council og udgivet i januar 1993.

DESIGN FORTÆLLING:

Det primære endepunkt for dette forsøg var sygdomsfri overlevelse tre år efter transplantation. Sekundære endepunkter omfattede overordnet overlevelse, forekomst af GvHD, graftsvigt, infektioner og andre komplikationer og tid til sygdomstilbagefald. De overvejede kovariater omfattede modtagerens alder, sygdomsrisikostatus, interval mellem diagnose og transplantation, sygdomstype, donorens alder og køn, post-transplantationskimerisme, Karnofsky-score før transplantation og andre mål for præstationsstatus. Der er lavet en økonomisk analyse.

Patienterne blev tilfældigt tildelt til at modtage enten en T-celle-depleteret eller en ikke-depleteret transplantation. To metoder til T-celle-depletering var i brug: et anti-CD3 monoklonalt antistof, T10B9, plus komplement, eller modstrømselutriation plus Ceprate-søjlen. Hver metode til T-depletering var en del af en pakke, der omfattede et specifikt præ-transplantationskonditioneringsregime og yderligere GvHD-profylakse. Patienter randomiseret til den ikke-T-celledepleterede arm modtog et konditioneringsregime, der indeholdt cyclophosphamid og total kropsbestråling, og et GvHD-profylakseregime med cyclosporin og methotrexat. I alt 410 patienter blev indskrevet. Tilmeldingen sluttede den 31. oktober 2000.

I alt 14 transplantationscentre deltog i undersøgelsen. Opfølgningen sluttede i april 2002.