Истощение Т-клеток при трансплантации костного мозга от неродственного донора

ФОН:

Аллогенная трансплантация костного мозга является общепринятым методом лечения многих гематологических, иммунологических и злокачественных заболеваний, включая хронический миелоцитарный лейкоз и острый лейкоз во время или после первого рецидива (вторая ремиссия). Чтобы максимизировать шансы на успешную трансплантацию, желательно, чтобы донор и реципиент имели одни и те же антигены гистосовместимости человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Из-за менделевского наследования антигенов HLA шансы найти совпадение среди родственников намного выше, чем среди населения в целом. Однако только около 30 процентов пациентов, нуждающихся в трансплантации, имеют подходящих братьев и сестер. Таким образом, трансплантация от HLA-совместимого неродственного донора может быть важной альтернативой для этих пациентов.

Реакция «трансплантат против хозяина» является частым и тяжелым осложнением трансплантации костного мозга. Острая РТПХ обычно возникает в течение трех месяцев после трансплантации и характеризуется кожной сыпью, дисфункцией печени и диареей. Хотя патофизиология этого заболевания не полностью определена у людей, данные исследований на животных позволяют предположить, что оно опосредовано зрелыми донорскими Т-клетками, которые реагируют на разные антигены гистосовместимости реципиента.

Одним из методов лечения, который улучшает или предотвращает РТПХ после аллогенной трансплантации костного мозга, является истощение Т-клеток донорского костного мозга перед инфузией реципиенту. Истощение Т-клеток можно разделить на физические методы, такие как разделение путем отмывания или розеткообразования клеток овцы, и иммунологические методы, в которых для уничтожения клеток используется Т-клеточно-специфическое антитело (антитела) плюс комплемент или токсин. Эти различные методы могут удалять субпопуляцию Т-клеток, все Т-клетки или Т-клетки плюс другие типы клеток, такие как В-клетки или естественные клетки-киллеры (NK). Также может быть затронуто количество перенесенных стволовых клеток.

К сожалению, во многих опубликованных исследованиях, проведенных у пациентов, получавших трансплантаты от HLA-совместимых братьев и сестер, истощение Т-клеток, используемое для предотвращения или лечения БТПХ, увеличивало шансы других осложнений, а именно отказа трансплантата и рецидива лейкемии. Это неудивительно в свете исследований пациентов как с ранними, так и с запущенными лейкозами, которые продемонстрировали снижение риска рецидива, связанного с острой и/или хронической РТПХ. Поскольку чистый эффект этих противоположных последствий истощения Т-клеток на выживаемость без лейкемии при трансплантации родственного донора, как правило, неблагоприятен, истощение Т-клеток при трансплантации костного мозга родственного донора является спорным. Необходимо определить полезность истощения Т-клеток в трансплантатах от неродственных доноров.

Инициатива возникла из-за растущей обеспокоенности со стороны сотрудников Института, сообщества специалистов по трансплантации костного мозга и членов Конгресса по поводу того, что реакция «трансплантат против хозяина» является настолько частым и серьезным осложнением трансплантаций неродственных доноров, что стала ограничивающим фактором в их результатах. . Инициатива была одобрена Национальным консультативным советом по сердцу, легким и крови в мае 1992 года и выпущена в январе 1993 года.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Первичной конечной точкой этого исследования была выживаемость без признаков заболевания через три года после трансплантации. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость, частоту РТПХ, отторжение трансплантата, инфекции и другие осложнения, а также время до рецидива заболевания. Рассматриваемые ковариаты включали возраст реципиента, статус риска заболевания, интервал между постановкой диагноза и трансплантацией, тип заболевания, возраст и пол донора, посттрансплантационный химеризм, шкалу Карновского до трансплантации и другие показатели функционального состояния. Был проведен экономический анализ.

Пациенты были случайным образом распределены для получения трансплантата с истощением или без Т-клеток. Использовались два метода истощения Т-клеток: моноклональное антитело против CD3, T10B9, плюс комплемент, или отмывание противотоком плюс колонка Ceprate. Каждый метод истощения Т был частью пакета, который включал определенный режим кондиционирования перед трансплантацией и дополнительную профилактику БТПХ. Пациенты, рандомизированные в группу без истощения Т-клеток, получали режим кондиционирования, включающий циклофосфамид и облучение всего тела, а также режим профилактики БТПХ с циклоспорином и метотрексатом. Всего было зарегистрировано 410 пациентов. Регистрация закончилась 31 октября 2000 г.

Всего в исследовании приняли участие 14 центров трансплантологии. Последующее наблюдение закончилось в апреле 2002 года.