Deplecja komórek T w przeszczepie szpiku od niespokrewnionego dawcy

TŁO:

Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego jest akceptowaną opcją terapeutyczną w przypadku wielu chorób hematologicznych, immunologicznych i złośliwych, w tym przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki w trakcie lub po pierwszym nawrocie (druga remisja). Aby zmaksymalizować szansę na udany przeszczep, pożądane jest, aby dawca i biorca mieli te same antygeny zgodności tkankowej ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA). Ze względu na mendlowskie dziedziczenie antygenów HLA, szanse na znalezienie dopasowania są znacznie większe wśród krewnych niż w populacji ogólnej. Jednak tylko około 30 procent pacjentów potrzebujących przeszczepu ma dopasowane rodzeństwo. Tak więc przeszczep od niespokrewnionego dawcy dopasowanego pod względem HLA może być ważną alternatywą dla tych pacjentów.

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi jest częstym i ciężkim powikłaniem przeszczepu szpiku. Ostra GvHD zwykle pojawia się w ciągu trzech miesięcy po przeszczepie i charakteryzuje się wysypką skórną, zaburzeniami czynności wątroby i biegunką. Chociaż patofizjologia tej choroby u ludzi nie jest w pełni określona, ​​dane z badań na zwierzętach sugerują, że pośredniczą w niej dojrzałe limfocyty T dawcy, które reagują na różne antygeny zgodności tkankowej biorcy.

Jedną z metod leczenia, która łagodzi lub zapobiega GvHD po allogenicznym przeszczepie szpiku, jest zubożenie limfocytów T w szpiku dawcy przed wlewem do biorcy. Deplecję limfocytów T można podzielić na metody fizyczne, takie jak rozdzielanie przez elutriację lub rozetowanie komórek owczych, oraz metody immunologiczne, które wykorzystują przeciwciało(a) swoiste dla limfocytów T plus dopełniacz lub toksynę w celu zabicia komórek. Te różne techniki mogą usuwać subpopulację komórek T, wszystkie komórki T lub komórki T plus inne typy komórek, takie jak komórki B lub komórki naturalnych zabójców (NK). Może to również wpłynąć na liczbę przeniesionych komórek macierzystych.

Niestety, w wielu opublikowanych badaniach przeprowadzonych na pacjentach otrzymujących przeszczepy od rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA, zmniejszenie limfocytów T stosowane w zapobieganiu lub leczeniu GvHD zwiększało szanse na inne powikłania, a mianowicie niepowodzenie przeszczepu i nawrót białaczki. Nie jest to zaskakujące w świetle badań pacjentów z zarówno wczesną, jak i zaawansowaną białaczką, które wykazały zmniejszone ryzyko nawrotu związanego z ostrą i / lub przewlekłą GvHD. Ponieważ efekt netto tych przeciwstawnych konsekwencji zubożenia limfocytów T na przeżycie wolne od białaczki u pokrewnych przeszczepów dawców jest ogólnie niekorzystny, zubożenie limfocytów T w przypadku przeszczepu szpiku spokrewnionego dawcy jest kontrowersyjne. Należy określić użyteczność deplecji komórek T w przeszczepach od niespokrewnionych dawców.

Inicjatywa wyrosła z rosnącego niepokoju ze strony personelu Instytutu, społeczności zajmującej się przeszczepami szpiku kostnego i członków Kongresu, że choroba przeszczep przeciw gospodarzowi jest tak częstym i poważnym powikłaniem przeszczepów od niespokrewnionych dawców, że stała się czynnikiem ograniczającym ich wynik . Inicjatywa została zatwierdzona przez Narodową Radę Doradczą ds. Serca, Płuc i Krwi w maju 1992 r. I opublikowana w styczniu 1993 r.

NARRACJA PROJEKTOWA:

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było przeżycie wolne od choroby po trzech latach od przeszczepu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia, częstość występowania GvHD, niepowodzenie przeszczepu, infekcje i inne powikłania oraz czas do nawrotu choroby. Uwzględnione współzmienne obejmowały wiek biorcy, status ryzyka choroby, odstęp między diagnozą a przeszczepem, rodzaj choroby, wiek i płeć dawcy, chimeryzm po przeszczepie, wynik Karnofsky'ego przed przeszczepem i inne miary stanu sprawności. Przeprowadzono analizę ekonomiczną.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymania przeszczepu zubożonego w komórki T lub niezubożonego. Zastosowano dwie metody deplecji limfocytów T: przeciwciało monoklonalne anty-CD3, T10B9 plus dopełniacz lub elutriacja w przepływie przeciwprądowym plus kolumna Ceprate. Każda metoda zubożenia T była częścią pakietu, który obejmował określony schemat kondycjonowania przed przeszczepem i dodatkową profilaktykę GvHD. Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia bez komórek T otrzymali schemat kondycjonujący zawierający cyklofosfamid i napromieniowanie całego ciała oraz schemat profilaktyki GvHD cyklosporyny i metotreksatu. Łącznie zarejestrowano 410 pacjentów. Rejestracja zakończyła się 31 października 2000 r.

W badaniu wzięło udział łącznie 14 ośrodków transplantacyjnych. Okres obserwacji zakończył się w kwietniu 2002 r.