T-Zell-Depletion bei nicht verwandter Spender-Marktransplantation

HINTERGRUND:

Die allogene Knochenmarktransplantation ist eine akzeptierte therapeutische Option für viele hämatologische, immunologische und maligne Erkrankungen, einschließlich chronischer myeloischer Leukämie und akuter Leukämie während oder nach einem ersten Rückfall (zweite Remission). Um die Chance für eine erfolgreiche Transplantation zu maximieren, ist es wünschenswert, dass der Spender und der Empfänger die gleichen Histokompatibilitätsantigene des humanen Leukozytenantigens (HLA) teilen. Aufgrund der Mendelschen Vererbung von HLA-Antigenen sind die Chancen, eine Übereinstimmung zu finden, bei Verwandten viel größer als in der Allgemeinbevölkerung. Allerdings haben nur etwa 30 Prozent der Patienten, die eine Transplantation benötigen, ein passendes Geschwister. Daher kann eine Transplantation von einem HLA-passenden, nicht verwandten Spender eine wichtige Alternative für diese Patienten sein.

Die Graft-versus-Host-Erkrankung ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation der Knochenmarktransplantation. Akute GvHD tritt typischerweise innerhalb von drei Monaten nach der Transplantation auf und ist durch Hautausschlag, Leberfunktionsstörungen und Durchfall gekennzeichnet. Obwohl die Pathophysiologie dieser Krankheit beim Menschen nicht vollständig definiert ist, deuten Daten aus Tierstudien darauf hin, dass sie durch reife Spender-T-Zellen vermittelt wird, die gegen unterschiedliche Histokompatibilitätsantigene des Empfängers reagieren.

Eine Behandlungsmodalität, die GvHD nach einer allogenen Knochenmarktransplantation verbessert oder verhindert, ist die T-Zell-Depletion des Spendermarks vor der Infusion in den Empfänger. Die T-Zell-Verarmung kann in physikalische Verfahren, wie Trennung durch Elutriation oder Schafzell-Rosettierung, und immunologische Verfahren, die einen oder mehrere T-Zell-spezifische Antikörper plus Komplement oder Toxin verwenden, um die Zellen abzutöten, unterteilt werden. Diese unterschiedlichen Techniken können eine Subpopulation von T-Zellen, alle T-Zellen oder T-Zellen plus andere Zelltypen wie B-Zellen oder natürliche Killerzellen (NK) entfernen. Auch die Anzahl der übertragenen Stammzellen kann betroffen sein.

Leider erhöhte in vielen der veröffentlichten Studien, die an Patienten durchgeführt wurden, die Transplantate von HLA-gleichen Geschwistern erhielten, die T-Zell-Depletion, die zur Vorbeugung oder Behandlung von GvHD verwendet wurde, die Wahrscheinlichkeit anderer Komplikationen, nämlich Transplantatversagen und Leukämierückfall. Angesichts von Studien mit Patienten sowohl mit früher als auch mit fortgeschrittener Leukämie, die ein verringertes Rückfallrisiko im Zusammenhang mit akuter und/oder chronischer GvHD zeigten, ist dies nicht überraschend. Da die Nettowirkung dieser gegensätzlichen Folgen der T-Zell-Depletion auf das leukämiefreie Überleben bei verwandten Spendertransplantaten im Allgemeinen ungünstig ist, ist die T-Zell-Depletion für eine verwandte Spender-Marktransplantation umstritten. Der Nutzen der T-Zell-Depletion bei Transplantaten von nicht verwandten Spendern muss bestimmt werden.

Die Initiative entstand aus der zunehmenden Besorgnis seitens des Institutspersonals, der Knochenmarktransplantationsgemeinschaft und der Mitglieder des Kongresses, dass die Graft-versus-Host-Krankheit eine so häufige und schwerwiegende Komplikation bei Transplantationen von nicht verwandten Spendern ist, dass sie zu einem begrenzenden Faktor für deren Ergebnis geworden ist . Die Initiative erhielt im Mai 1992 vom National Heart, Lung, and Blood Advisory Council die Konzeptfreigabe und wurde im Januar 1993 veröffentlicht.

DESIGN-NARRATIVE:

Der primäre Endpunkt dieser Studie war das krankheitsfreie Überleben drei Jahre nach der Transplantation. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben, die Inzidenz von GvHD, Transplantatversagen, Infektionen und andere Komplikationen sowie die Zeit bis zum Krankheitsrückfall. Die berücksichtigten Kovariaten umfassten das Alter des Empfängers, den Krankheitsrisikostatus, das Intervall zwischen Diagnose und Transplantation, den Krankheitstyp, das Alter und das Geschlecht des Spenders, den Chimärismus nach der Transplantation, den Karnofsky-Score vor der Transplantation und andere Leistungsindikatoren. Eine wirtschaftliche Analyse wurde durchgeführt.

Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder ein T-Zell-depletiertes oder ein nicht-depletiertes Transplantat. Zwei Methoden der T-Zell-Depletion wurden verwendet: ein monoklonaler Anti-CD3-Antikörper, T10B9, plus Komplement, oder Gegenstrom-Elutriation plus die Ceprate-Säule. Jede Methode der T-Depletion war Teil eines Pakets, das ein spezifisches Konditionierungsschema vor der Transplantation und eine zusätzliche GvHD-Prophylaxe umfasste. Patienten, die in den Arm ohne T-Zell-Depletion randomisiert wurden, erhielten ein Konditionierungsregime mit Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung sowie ein GvHD-Prophylaxeregime mit Cyclosporin und Methotrexat. Insgesamt wurden 410 Patienten eingeschlossen. Anmeldeschluss war der 31.10.2000.

Insgesamt nahmen 14 Transplantationszentren an der Studie teil, die Nachbeobachtung endete im April 2002.