Deplezione delle cellule T nel trapianto di midollo da donatore non correlato

SFONDO:

Il trapianto allogenico di midollo osseo è un'opzione terapeutica accettata per molte malattie ematologiche, immunologiche e maligne, tra cui la leucemia mielocitica cronica e la leucemia acuta durante o dopo la prima ricaduta (seconda remissione). Al fine di massimizzare le possibilità di successo del trapianto, è auspicabile che il donatore e il ricevente condividano gli stessi antigeni di istocompatibilità dell'antigene leucocitario umano (HLA). A causa dell'ereditarietà mendeliana degli antigeni HLA, le possibilità di trovare una corrispondenza sono molto maggiori tra i parenti che nella popolazione generale. Tuttavia, solo il 30% circa dei pazienti che necessitano di un trapianto ha un fratello compatibile. Quindi un trapianto da un donatore non imparentato compatibile con HLA può essere un'importante alternativa per questi pazienti.

La malattia del trapianto contro l'ospite è una complicanza frequente e grave del trapianto di midollo. La GvHD acuta si verifica in genere entro tre mesi dal trapianto ed è caratterizzata da rash cutaneo, disfunzione epatica e diarrea. Sebbene la fisiopatologia di questa malattia non sia completamente definita negli esseri umani, i dati degli studi sugli animali suggeriscono che sia mediata da cellule T mature del donatore che reagiscono contro i diversi antigeni di istocompatibilità del ricevente.

Una modalità di trattamento che migliora o previene la GvHD dopo il trapianto di midollo allogenico è la deplezione delle cellule T del midollo del donatore prima dell'infusione nel ricevente. La deplezione delle cellule T può essere suddivisa in metodi fisici come la separazione mediante elutriazione o rosettazione delle cellule di pecora e metodi immunologici che utilizzano uno o più anticorpi specifici delle cellule T più complemento o tossina per uccidere le cellule. Queste diverse tecniche possono rimuovere una sottopopolazione di cellule T, tutte le cellule T o le cellule T più altri tipi di cellule come le cellule B o le cellule natural killer (NK). Anche il numero di cellule staminali trasferite potrebbe risentirne.

Sfortunatamente, in molti degli studi pubblicati condotti su pazienti che hanno ricevuto trapianti da fratelli HLA compatibili, la deplezione delle cellule T utilizzate per prevenire o trattare la GvHD ha aumentato le possibilità di altre complicanze, vale a dire il fallimento del trapianto e la recidiva della leucemia. Ciò non sorprende alla luce degli studi su pazienti con leucemie sia precoci che avanzate che hanno dimostrato un ridotto rischio di recidiva associato a GvHD acuta e/o cronica. Poiché l'effetto netto di queste conseguenze opposte della deplezione delle cellule T sulla sopravvivenza libera da leucemia nei trapianti da donatore correlato è generalmente sfavorevole, la deplezione delle cellule T per il trapianto di midollo da donatore correlato è controversa. L'utilità dell'esaurimento delle cellule T nei trapianti di donatori non imparentati deve essere determinata.

L'iniziativa è nata dalla crescente preoccupazione da parte del personale dell'Istituto, della comunità dei trapianti di midollo osseo e dei membri del Congresso che la malattia del trapianto contro l'ospite è una complicanza così frequente e grave dei trapianti da donatore non imparentato che è diventata un fattore limitante nel loro esito . L'iniziativa è stata autorizzata dal National Heart, Lung, and Blood Advisory Council nel maggio 1992 e pubblicata nel gennaio 1993.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

L'endpoint primario di questo studio era la sopravvivenza libera da malattia a tre anni dopo il trapianto. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale, l'incidenza di GvHD, il fallimento del trapianto, le infezioni e altre complicanze e il tempo alla ricaduta della malattia. Le covariate considerate includevano l'età del ricevente, lo stato di rischio di malattia, l'intervallo tra diagnosi e trapianto, il tipo di malattia, l'età e il sesso del donatore, il chimerismo post-trapianto, il punteggio di Karnofsky pre-trapianto e altre misure del performance status. È stata eseguita un'analisi economica.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un trapianto di linfociti T impoverito o non impoverito. Erano in uso due metodi di deplezione delle cellule T: un anticorpo monoclonale anti-CD3, T10B9, più complemento, o elutriazione controcorrente più la colonna Ceprate. Ogni metodo di deplezione di T faceva parte di un pacchetto che includeva uno specifico regime di condizionamento pre-trapianto e una profilassi aggiuntiva per la GvHD. I pazienti randomizzati nel braccio con deplezione di cellule non T hanno ricevuto un regime di condizionamento contenente ciclofosfamide e irradiazione totale del corpo e un regime di profilassi GvHD con ciclosporina e metotrexato. Sono stati arruolati un totale di 410 pazienti. Le iscrizioni sono terminate il 31 ottobre 2000.

Un totale di 14 centri di trapianto hanno partecipato allo studio, il follow-up si è concluso nell'aprile 2002.