Depleção de Células T em Transplante de Medula de Doador Não Relacionado

FUNDO:

O transplante alogênico de medula óssea é uma opção terapêutica aceita para muitas doenças hematológicas, imunológicas e malignas, incluindo leucemia mielocítica crônica e leucemia aguda durante ou após a primeira recaída (segunda remissão). Para maximizar a chance de um transplante bem-sucedido, é desejável que o doador e o receptor compartilhem os mesmos antígenos de histocompatibilidade do antígeno leucocitário humano (HLA). Devido à herança mendeliana dos antígenos HLA, as chances de encontrar uma correspondência são muito maiores entre os parentes do que na população em geral. No entanto, apenas cerca de 30% dos pacientes que precisam de transplante têm um irmão compatível. Assim, um transplante de um doador não aparentado compatível com HLA pode ser uma alternativa importante para esses pacientes.

A doença do enxerto versus hospedeiro é uma complicação frequente e grave do transplante de medula. A GvHD aguda ocorre tipicamente dentro de três meses após o transplante e é caracterizada por erupção cutânea, disfunção hepática e diarreia. Embora a fisiopatologia desta doença não esteja totalmente definida em humanos, dados de estudos em animais sugerem que ela é mediada por células T maduras do doador que reagem contra diferentes antígenos de histocompatibilidade do receptor.

Uma modalidade de tratamento que melhora ou previne GvHD após transplante de medula alogênica é a depleção de células T da medula do doador antes da infusão no receptor. A depleção de células T pode ser dividida em métodos físicos, como separação por elutriação ou rosetagem de células de ovelha, e métodos imunológicos que usam anticorpo(s) específico(s) de célula T mais complemento ou toxina para matar as células. Essas diferentes técnicas podem remover uma subpopulação de células T, todas as células T ou células T mais outros tipos de células, como células B ou células natural killer (NK). O número de células-tronco transferidas também pode ser afetado.

Infelizmente, em muitos dos estudos publicados conduzidos em pacientes que receberam transplantes de irmãos HLA compatíveis, a depleção de células T usada para prevenir ou tratar GvHD aumentou as chances de outras complicações, como falha do enxerto e recidiva da leucemia. Isso não é surpreendente à luz de estudos de pacientes com leucemias precoces e avançadas que demonstraram uma diminuição do risco de recaída associada à GvHD aguda e/ou crônica. Como o efeito líquido dessas consequências opostas da depleção de células T na sobrevida livre de leucemia em transplantes de doadores relacionados é geralmente desfavorável, a depleção de células T para transplante de medula de doadores relacionados é controversa. A utilidade da depleção de células T em transplantes de doadores não aparentados precisa ser determinada.

A iniciativa surgiu da crescente preocupação por parte da equipe do Instituto, da comunidade de transplante de medula óssea e de membros do Congresso de que a doença do enxerto versus hospedeiro é uma complicação tão frequente e grave de transplantes de doadores não aparentados que se tornou um fator limitante em seu resultado. . A iniciativa recebeu autorização do conceito pelo Conselho Consultivo Nacional do Coração, Pulmão e Sangue de maio de 1992 e lançada em janeiro de 1993.

NARRATIVA DO DESENHO:

O endpoint primário deste estudo foi a sobrevida livre de doença três anos após o transplante. Os endpoints secundários incluíram sobrevida global, incidência de GvHD, falha do enxerto, infecções e outras complicações e tempo até a recaída da doença. As covariáveis ​​consideradas incluíram idade do receptor, status de risco da doença, intervalo entre o diagnóstico e o transplante, tipo de doença, idade e sexo do doador, quimerismo pós-transplante, pontuação de Karnofsky pré-transplante e outras medidas de status de desempenho. Uma análise econômica foi realizada.

Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber um transplante de células T depletado ou não depletado. Dois métodos de depleção de células T estavam em uso: um anticorpo monoclonal anti-CD3, T10B9, mais complemento, ou elutriação de contrafluxo mais a coluna Ceprate. Cada método de depleção de T fazia parte de um pacote que incluía um regime específico de condicionamento pré-transplante e profilaxia adicional para GvHD. Os pacientes randomizados para o braço sem depleção de células T receberam um regime de condicionamento contendo ciclofosfamida e irradiação corporal total, e um regime profilático de GvHD com ciclosporina e metotrexato. Um total de 410 pacientes foram inscritos. As inscrições terminaram em 31 de outubro de 2000.

Um total de 14 centros de transplante participaram do estudo, o acompanhamento terminou em abril de 2002.