T-celleutarming ved urelatert donormargtransplantasjon

BAKGRUNN:

Allogen benmargstransplantasjon er et akseptert terapeutisk alternativ for mange hematologiske, immunologiske og ondartede sykdommer, inkludert kronisk myelocytisk leukemi og akutt leukemi under eller etter første tilbakefall (andre remisjon). For å maksimere sjansen for en vellykket transplantasjon, er det ønskelig at giveren og mottakeren deler de samme humane leukocyttantigen (HLA) histokompatibilitetsantigener. På grunn av den mendelske arven av HLA-antigener, er sjansene for å finne en match mye større blant slektninger enn i befolkningen generelt. Imidlertid har bare rundt 30 prosent av pasientene som trenger en transplantasjon et matchende søsken. En transplantasjon fra en HLA-matchet urelatert donor kan derfor være et viktig alternativ for disse pasientene.

Graft versus host sykdom er en hyppig og alvorlig komplikasjon ved margtransplantasjon. Akutt GvHD oppstår vanligvis innen tre måneder etter transplantasjon og er preget av hudutslett, leverdysfunksjon og diaré. Selv om patofysiologien til denne sykdommen ikke er fullstendig definert hos mennesker, tyder data fra dyrestudier på at den er mediert av modne donor-T-celler som reagerer mot forskjellige mottakerhistokompatibilitetsantigener.

En behandlingsmodalitet som forbedrer eller forhindrer GvHD etter allogen margtransplantasjon er T-celle-utarming av donormarg før infusjon til mottakeren. T-celle-utarming kan deles inn i fysiske metoder som separasjon ved elutriasjon eller sauecelle-rosetting, og immunologiske metoder som bruker et eller flere T-cellespesifikke antistoffer pluss komplement eller toksin for å drepe cellene. Disse forskjellige teknikkene kan fjerne en underpopulasjon av T-celler, alle T-celler eller T-celler pluss andre celletyper som B-celler eller naturlige drepeceller (NK). Antall stamceller som overføres kan også bli påvirket.

Dessverre, i mange av de publiserte studiene utført på pasienter som mottar transplantasjoner fra HLA-matchede søsken, økte uttømming av T-celler brukt for å forebygge eller behandle GvHD sjansene for andre komplikasjoner, nemlig graftsvikt og tilbakefall av leukemi. Dette er ikke overraskende i lys av studier av pasienter med både tidlig og avansert leukemi som viste en redusert risiko for tilbakefall assosiert med akutt og/eller kronisk GvHD. Fordi nettoeffekten av disse motstridende konsekvensene av T-celleutarming på leukemifri overlevelse i relaterte donortransplantasjoner generelt er ugunstig, er T-celleutarming for beslektet donormargstransplantasjon kontroversiell. Nytten av T-celletarm i ubeslektede donortransplantasjoner må bestemmes.

Initiativet vokste ut av økende bekymring fra instituttets ansatte, benmargstransplantasjonsmiljøet og medlemmer av kongressen for at transplantat versus vertssykdom er så hyppig og alvorlig en komplikasjon av ikke-relaterte donortransplantasjoner at det har blitt en begrensende faktor i deres utfall. . Initiativet ble gitt konseptklarering av National Heart, Lung and Blood Advisory Council i mai 1992 og utgitt i januar 1993.

DESIGN NARRATIV:

Det primære endepunktet for denne studien var sykdomsfri overlevelse tre år etter transplantasjon. Sekundære endepunkter inkluderte total overlevelse, forekomst av GvHD, graftsvikt, infeksjoner og andre komplikasjoner og tid til tilbakefall av sykdommen. Kovariatene som ble vurdert inkluderte mottakerens alder, sykdomsrisikostatus, intervall mellom diagnose og transplantasjon, sykdomstype, alder og kjønn på donor, post-transplantasjons-kimerisme, Karnofsky-score før transplantasjon og andre mål på ytelsesstatus. Det ble utført en økonomisk analyse.

Pasienter ble tilfeldig tildelt til å motta enten en T-celle-utarmet eller en ikke-utarmet transplantasjon. To metoder for T-celledepletering var i bruk: et anti-CD3 monoklonalt antistoff, T10B9, pluss komplement, eller motstrømselutriasjon pluss Ceprate-kolonnen. Hver metode for T-deplesjon var en del av en pakke som inkluderte et spesifikt pre-transplantasjonsbehandlingsregime og ytterligere GvHD-profylakse. Pasienter randomisert til den ikke-T-celleutarmede armen fikk et kondisjoneringsregime som inneholdt cyklofosfamid og bestråling av hele kroppen, og et GvHD-profylakseregime med ciklosporin og metotreksat. Totalt ble det registrert 410 pasienter. Påmeldingen ble avsluttet 31. oktober 2000.

Totalt 14 transplantasjonssentre deltok i studien. Oppfølgingen ble avsluttet i april 2002.