Agotamiento de las células T en el trasplante de médula de un donante no emparentado

FONDO:

El trasplante alogénico de médula ósea es una opción terapéutica aceptada para muchas enfermedades hematológicas, inmunológicas y malignas, incluidas la leucemia mielocítica crónica y la leucemia aguda durante o después de la primera recaída (segunda remisión). Para maximizar la posibilidad de un trasplante exitoso, es deseable que el donante y el receptor compartan los mismos antígenos de histocompatibilidad del antígeno leucocitario humano (HLA). Debido a la herencia mendeliana de los antígenos HLA, las posibilidades de encontrar una compatibilidad son mucho mayores entre familiares que en la población general. Sin embargo, solo alrededor del 30 por ciento de los pacientes que necesitan un trasplante tienen un hermano compatible. Por lo tanto, un trasplante de un donante no emparentado compatible con HLA puede ser una alternativa importante para estos pacientes.

La enfermedad de injerto contra huésped es una complicación frecuente y grave del trasplante de médula. La GvHD aguda generalmente ocurre dentro de los tres meses posteriores al trasplante y se caracteriza por erupción cutánea, disfunción hepática y diarrea. Aunque la fisiopatología de esta enfermedad no está completamente definida en humanos, los datos de estudios en animales sugieren que está mediada por células T maduras del donante que reaccionan contra antígenos de histocompatibilidad dispares del receptor.

Una modalidad de tratamiento que mejora o previene la GvHD después de un alotrasplante de médula es la eliminación de células T de la médula del donante antes de la infusión en el receptor. El agotamiento de las células T se puede dividir en métodos físicos, como la separación por elutriación o la formación de rosetas de células de oveja, y métodos inmunológicos que utilizan anticuerpos específicos de células T más complemento o toxina para destruir las células. Estas diferentes técnicas pueden eliminar una subpoblación de células T, todas las células T o células T más otros tipos de células, como las células B o las células asesinas naturales (NK). La cantidad de células madre transferidas también puede verse afectada.

Desafortunadamente, en muchos de los estudios publicados realizados en pacientes que recibieron trasplantes de hermanos HLA compatibles, el agotamiento de las células T utilizado para prevenir o tratar la EICH aumentó las posibilidades de otras complicaciones, a saber, el fracaso del injerto y la recaída de la leucemia. Esto no es sorprendente a la luz de los estudios de pacientes con leucemias tempranas y avanzadas que demostraron una disminución del riesgo de recaída asociada con la EICH aguda y/o crónica. Debido a que el efecto neto de estas consecuencias opuestas del agotamiento de las células T sobre la supervivencia libre de leucemia en los trasplantes de donantes emparentados es generalmente desfavorable, el agotamiento de las células T para el trasplante de médula de donantes emparentados es controvertido. Es necesario determinar la utilidad del agotamiento de las células T en los trasplantes de donantes no emparentados.

La iniciativa surgió de la creciente preocupación por parte del personal del Instituto, la comunidad de trasplantes de médula ósea y los miembros del Congreso de que la enfermedad de injerto contra huésped es una complicación tan frecuente y grave de los trasplantes de donantes no emparentados que se ha convertido en un factor limitante en su resultado. . La iniciativa recibió la autorización de concepto del Consejo Asesor Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de mayo de 1992 y se lanzó en enero de 1993.

NARRATIVA DE DISEÑO:

El criterio principal de valoración de este ensayo fue la supervivencia libre de enfermedad tres años después del trasplante. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia general, la incidencia de EICH, el fracaso del injerto, las infecciones y otras complicaciones, y el tiempo hasta la recaída de la enfermedad. Las covariables consideradas incluyeron la edad del receptor, el estado de riesgo de la enfermedad, el intervalo entre el diagnóstico y el trasplante, el tipo de enfermedad, la edad y el sexo del donante, el quimerismo posterior al trasplante, la puntuación de Karnofsky previa al trasplante y otras medidas del estado funcional. Se realizó un análisis económico.

Los pacientes fueron asignados al azar para recibir un trasplante de células T agotadas o no agotadas. Se utilizaron dos métodos de reducción de células T: un anticuerpo monoclonal anti-CD3, T10B9, más complemento, o elutriación a contracorriente más la columna Ceprate. Cada método de depleción de T formaba parte de un paquete que incluía un régimen de acondicionamiento previo al trasplante específico y profilaxis adicional contra la EICH. Los pacientes aleatorizados al brazo sin depleción de células T recibieron un régimen de acondicionamiento que contenía ciclofosfamida e irradiación corporal total, y un régimen de profilaxis de EICH con ciclosporina y metotrexato. Se incluyeron un total de 410 pacientes. La inscripción finalizó el 31 de octubre de 2000.

Un total de 14 centros de trasplante participaron en el estudio. El seguimiento finalizó en abril de 2002.