T-celdepletie bij niet-gerelateerde donormergtransplantatie

ACHTERGROND:

Allogene beenmergtransplantatie is een geaccepteerde therapeutische optie voor veel hematologische, immunologische en kwaadaardige ziekten, waaronder chronische myelocytische leukemie en acute leukemie tijdens of na een eerste terugval (tweede remissie). Om de kans op een succesvolle transplantatie te maximaliseren, is het wenselijk dat de donor en de ontvanger dezelfde histocompatibiliteitsantigenen voor humaan leukocytenantigeen (HLA) delen. Vanwege de Mendeliaanse overerving van HLA-antigenen is de kans op het vinden van een match veel groter bij familieleden dan bij de algemene bevolking. Slechts ongeveer 30 procent van de patiënten die een transplantatie nodig hebben, heeft echter een gematchte broer of zus. Een transplantatie van een HLA-gematchte niet-verwante donor kan dus een belangrijk alternatief zijn voor deze patiënten.

Graft-versus-hostziekte is een frequente en ernstige complicatie van beenmergtransplantatie. Acute GvHD treedt meestal op binnen drie maanden na transplantatie en wordt gekenmerkt door huiduitslag, leverdisfunctie en diarree. Hoewel de pathofysiologie van deze ziekte bij mensen niet volledig is gedefinieerd, suggereren gegevens uit dierstudies dat deze wordt gemedieerd door rijpe donor-T-cellen die reageren tegen ongelijksoortige histocompatibiliteitsantigenen van de ontvanger.

Een behandelingsmodaliteit die GvHD na allogene mergtransplantatie verbetert of voorkomt, is T-celdepletie van donormerg vóór infusie in de ontvanger. T-celdepletie kan worden onderverdeeld in fysische methoden zoals scheiding door elutriatie of rozetvorming van schapencellen, en immunologische methoden waarbij een of meer T-celspecifieke antilichamen plus complement of toxine worden gebruikt om de cellen te doden. Deze verschillende technieken kunnen een subpopulatie van T-cellen, alle T-cellen of T-cellen plus andere celtypen zoals B-cellen of natuurlijke killercellen (NK-cellen) verwijderen. Het aantal overgebrachte stamcellen kan ook worden beïnvloed.

Helaas, in veel van de gepubliceerde onderzoeken die werden uitgevoerd bij patiënten die transplantaties kregen van HLA-gematchte broers en zussen, verhoogde T-celdepletie die werd gebruikt om GvHD te voorkomen of te behandelen de kans op andere complicaties, namelijk transplantaatfalen en terugval van leukemie. Dit is niet verrassend in het licht van studies van patiënten met zowel vroege als gevorderde leukemieën die een verminderd risico op terugval in verband met acute en/of chronische GvHD aantoonden. Omdat het netto-effect van deze tegengestelde gevolgen van T-celdepletie op leukemievrije overleving bij verwante donortransplantaties over het algemeen ongunstig is, is T-celdepletie voor gerelateerde donormergtransplantatie controversieel. Het nut van T-celdepletie bij niet-verwante donortransplantaties moet worden bepaald.

Het initiatief kwam voort uit de toenemende bezorgdheid van het personeel van het Instituut, de gemeenschap van beenmergtransplantaties en leden van het Congres dat graft-versus-host-ziekte een zo frequente en ernstige complicatie is van niet-verwante donortransplantaties dat het een beperkende factor is geworden in hun uitkomst. . Het initiatief kreeg conceptgoedkeuring van de National Heart, Lung and Blood Advisory Council van mei 1992 en werd uitgebracht in januari 1993.

ONTWERP VERHAAL:

Het primaire eindpunt van deze studie was ziektevrije overleving drie jaar na transplantatie. Secundaire eindpunten waren algehele overleving, incidentie van GvHD, transplantaatfalen, infecties en andere complicaties, en tijd tot terugval van de ziekte. De beschouwde covariabelen omvatten leeftijd van ontvanger, ziekterisicostatus, interval tussen diagnose en transplantatie, ziektetype, leeftijd en geslacht van donor, chimerisme na transplantatie, Karnofsky-score vóór transplantatie en andere maatstaven voor de prestatiestatus. Er is een economische analyse uitgevoerd.

Patiënten werden willekeurig toegewezen om ofwel een T-cel-uitgeputte of een niet-uitgeputte transplantatie te krijgen. Er werden twee methoden voor T-celdepletie gebruikt: een anti-CD3 monoklonaal antilichaam, T10B9, plus complement, of tegenstroom-elutriatie plus de Ceprate-kolom. Elke methode van T-depletie maakte deel uit van een pakket dat een specifiek pre-transplantatie conditioneringsregime en aanvullende GvHD-profylaxe omvatte. Patiënten gerandomiseerd naar de arm met niet-T-celdepletie kregen een conditioneringsregime met cyclofosfamide en bestraling van het hele lichaam, en een GvHD-profylaxeregime van ciclosporine en methotrexaat. In totaal waren 410 patiënten ingeschreven. Inschrijving eindigde op 31 oktober 2000.

In totaal namen 14 transplantatiecentra deel aan het onderzoek, de follow-up eindigde in april 2002.