T-cellutarmning vid obesläktad donatormärgstransplantation

BAKGRUND:

Allogen benmärgstransplantation är ett accepterat terapeutiskt alternativ för många hematologiska, immunologiska och maligna sjukdomar, inklusive kronisk myelocytisk leukemi och akut leukemi under eller efter första skov (andra remission). För att maximera chansen för en framgångsrik transplantation är det önskvärt att donatorn och mottagaren delar samma humana leukocytantigen (HLA) histokompatibilitetsantigener. På grund av det mendelska arvet av HLA-antigener är chanserna att hitta en matchning mycket större bland släktingar än i befolkningen i allmänhet. Men bara cirka 30 procent av patienterna som behöver en transplantation har ett matchat syskon. Således kan en transplantation från en HLA-matchad obesläktad givare vara ett viktigt alternativ för dessa patienter.

Graft kontra värdsjukdom är en frekvent och allvarlig komplikation av märgtransplantation. Akut GvHD inträffar vanligtvis inom tre månader efter transplantationen och kännetecknas av hudutslag, leverdysfunktion och diarré. Även om patofysiologin för denna sjukdom inte är helt definierad hos människor, tyder data från djurstudier på att den förmedlas av mogna donator-T-celler som reagerar mot olika mottagarhistokompatibilitetsantigener.

En behandlingsmodalitet som förbättrar eller förhindrar GvHD efter allogen märgtransplantation är T-cellsutarmning av donatormärg före infusion till mottagaren. T-cellsutarmning kan delas in i fysikaliska metoder såsom separation genom elutriation eller fårcellrossättning, och immunologiska metoder som använder en eller flera T-cellsspecifika antikroppar plus komplement eller toxin för att döda cellerna. Dessa olika tekniker kan ta bort en subpopulation av T-celler, alla T-celler eller T-celler plus andra celltyper såsom B-celler eller naturliga mördarceller (NK). Antalet stamceller som överförs kan också påverkas.

Tyvärr, i många av de publicerade studierna utförda på patienter som fick transplantationer från HLA-matchade syskon, ökade utarmning av T-celler som användes för att förebygga eller behandla GvHD chanserna för andra komplikationer, nämligen transplantatsvikt och återfall av leukemi. Detta är inte förvånande i ljuset av studier av patienter med både tidig och avancerad leukemi som visade en minskad risk för återfall i samband med akut och/eller kronisk GvHD. Eftersom nettoeffekten av dessa motsatta konsekvenser av T-cellsutarmning på leukemifri överlevnad i relaterade donatortransplantationer i allmänhet är ogynnsam, är T-cellsutarmning för relaterad donatormärgstransplantation kontroversiell. Användbarheten av T-cellsutarmning i icke-relaterade donatortransplantationer måste bestämmas.

Initiativet växte fram ur ökad oro från institutets personal, benmärgstransplantationsgemenskapen och kongressmedlemmar att transplantat-mot-värdsjukdom är så frekvent och allvarlig en komplikation av icke-relaterade donatortransplantationer att det har blivit en begränsande faktor för deras resultat. . Initiativet fick konceptgodkännande av National Heart, Lung and Blood Advisory Council i maj 1992 och släpptes i januari 1993.

DESIGNBERÄTTELSE:

Det primära effektmåttet för denna studie var sjukdomsfri överlevnad tre år efter transplantation. Sekundära effektmått inkluderade total överlevnad, incidens av GvHD, transplantatsvikt, infektioner och andra komplikationer och tid till sjukdomsåterfall. De kovariater som beaktades inkluderade mottagarens ålder, sjukdomsriskstatus, intervall mellan diagnos och transplantation, sjukdomstyp, donatorns ålder och kön, chimerism efter transplantation, Karnofsky-poäng före transplantation och andra mått på prestationsstatus. En ekonomisk analys gjordes.

Patienterna tilldelades slumpmässigt att ta emot antingen en T-cellsutarmad eller en icke-utarmad transplantation. Två metoder för utarmning av T-celler användes: en monoklonal anti-CD3-antikropp, T10B9, plus komplement, eller motströmselutriation plus Ceprate-kolonnen. Varje metod för T-utarmning var en del av ett paket som inkluderade en specifik konditioneringsregim före transplantation och ytterligare GvHD-profylax. Patienter som randomiserades till den icke-T-cellutarmade armen fick en konditioneringskur som innehöll cyklofosfamid och strålning från hela kroppen, och en GvHD-profylaxregim av ciklosporin och metotrexat. Totalt 410 patienter inkluderades. Registreringen avslutades den 31 oktober 2000.

Totalt 14 transplantationscentra deltog i studien, Uppföljningen avslutades i april 2002.