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p53 Vaccin contre le cancer de l'ovaire

5 octobre 2017 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Vaccination thérapeutique avec des peptides p53 spécifiques d'une tumeur chez des patientes adultes atteintes d'un adénocarcinome de faible charge de l'ovaire

Cette étude examinera si la vaccination avec un peptide p53 peut stimuler une réponse immunitaire au cancer de l'ovaire et quels sont les effets secondaires du vaccin.

De nombreuses patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire ont un gène altéré (muté) appelé p53 qui provoque la production de protéines anormales présentes dans leurs cellules tumorales. Le système immunitaire du corps peut essayer, sans succès, de combattre ces protéines anormales. Dans cette étude, des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire présentant une anomalie p53 seront vaccinées avec un peptide p53 faisant partie de la même protéine anormale présente dans leur tumeur pour tenter de stimuler la réponse immunitaire de leur corps au cancer.

Les patients seront divisés en deux groupes. Le groupe A recevra quatre vaccinations avec le peptide p53 à trois semaines d'intervalle, injectées sous la peau. L'injection comprendra un médicament appelé ISA-51, qui augmente l'effet du vaccin. Ce groupe recevra également deux autres médicaments qui renforcent le système immunitaire, l'IL-2 et le GM-CSF. Le groupe B recevra quatre vaccinations avec le peptide p53 à trois semaines d'intervalle. Le peptide sera mélangé avec les propres cellules sanguines du patient et perfusé dans une veine. Ce groupe recevra également de l'IL-2, mais pas du GM-CSF.

Tous les candidats à l'étude seront testés pour voir si leur cancer présente une anomalie p53 et si leur système immunitaire a monté une défense contre celle-ci. Ces tests peuvent comprendre une biopsie tumorale (prélèvement d'une petite partie de la tumeur pour examen microscopique); lymphaphérèse (une procédure pour prélever du sang, éliminer les globules blancs appelés lymphocytes et restituer les globules rouges); et un test de réponse immunitaire similaire à un test cutané pour la tuberculose. Au cours de l'étude, les patients subiront des tests cutanés et des tests sanguins supplémentaires.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Tumeur ovarienne

Intervention / Traitement

Description détaillée

P53 est le gène le plus souvent muté dans les cancers humains ; on a découvert qu'il était muté dans près de 50 % des cancers de l'ovaire. La mutation génétique de p53 entraîne une stabilisation et une augmentation du niveau de la protéine. Dans certains cas, la surexpression de la protéine p53 pourrait également se produire dans des tumeurs sans mutation détectable dans le cadre de lecture ouvert. Par conséquent, p53 pourrait fonctionner comme un antigène par deux mécanismes différents, comme une protéine mutante "étrangère" et comme une protéine auto-surexprimée. Le peptide de type sauvage p53:264 - 272 s'est avéré avoir une affinité élevée pour HLA-A2. Il a également été démontré qu'il est naturellement transformé et endogène

présenté par HLA-A2 dans différents types de lignées cellulaires tumorales pour la reconnaissance des CTL. Ces CTL

étaient capables de lyser les cellules tumorales surexprimant la protéine p53 de type sauvage ou mutante et n'ont pas réussi à lyser

cellules normales exprimant des niveaux normaux de p53 de type sauvage.

Dans ce protocole, nous allons vacciner des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire HLA-A2+ porteuses de tumeurs qui surexpriment p53 avec le peptide p53 de type sauvage (264-272). Celui-ci sera administré soit par voie sous-cutanée en mélange avec des adjuvants ISA-51 et GM-CSF, soit par voie intraveineuse pulsée sur des cellules dendritiques avec une faible dose d'IL-2 sous-cutanée. De plus, les patients qui expriment p53 mutant peuvent également être vaccinés avec un peptide p53 mutant, qui correspond à la mutation qu'ils hébergent dans leur tumeur, si les patients progressent sur le peptide p53 (264-272).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

Phase

Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

États-Unis
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus.

Diagnostic histologique d'adénocarcinome de l'ovaire.

Disponibilité des tissus tumoraux pour la détermination de l'expression de la protéine p53 et de la mutation génétique (bloc de paraffine ou tissu frais).

L'analyse immunohistochimique de la tumeur doit démontrer une coloration p53 positive.

Les patients doivent avoir un cancer de l'ovaire avec une maladie marqueur uniquement ou des patients de stade III, IV ou récurrent qui sont NED après le traitement.

Statut de performance ECOG de 1 ou 0.

Espérance de survie de plus de 3 mois.

Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie, de radiothérapie, d'immunothérapie ou de doses systémiques de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début de la vaccination. Et le patient doit avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës du traitement précédent. Les patients qui ont reçu une greffe de moelle osseuse dans l'année ne seront pas éligibles pour l'essai.

Le patient doit comprendre et signer un document de consentement éclairé qui explique la nature néoplasique de sa maladie, les procédures à suivre, la nature expérimentale du traitement, les traitements alternatifs, les risques et toxicités potentiels.

Les patients doivent avoir l'haplotype HLA-A2.1.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Toute condition qui ne correspond pas aux critères d'éligibilité.

L'un des éléments suivants :

Plaquettes inférieures à 100K/mm(3)

Créatinine supérieure à 2,0 mg/dl

Bilirubine sérique supérieure à 2,0 mg/dl, SGOT ou SGPT supérieur à 4 fois la normale

VIH ou hépatite B ou C (c.-à-d. détectable HBS Antigen ou HC Ab) puisque ces conditions pourraient avoir un effet sur le système immunitaire.

Les femmes enceintes ou allaitantes ne sont pas éligibles puisque l'effet de ce traitement expérimental sur la santé de l'embryon n'est pas connu. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et doivent utiliser une contraception adéquate.

Les patients atteints de cardiopathie ischémique active (c.-à-d. Cardiopathie de classe III ou IV - New York Heart Association), antécédents récents d'infarctus du myocarde (au cours des 6 derniers mois), antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'arythmies ventriculaires ou d'autres arythmies nécessitant un traitement.

Deuxième tumeur maligne (au cours des 2 dernières années) autre qu'un carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement ou un carcinome basocellulaire de la peau. Ces patients seront exclus pour la possibilité de l'existence d'une mutation différente dans l'autre tumeur maligne primitive.

Antécédents de métastases du SNC.

Patients présentant un déficit immunitaire sous-jacent ou des antécédents de maladie auto-immune, par ex. (neutropénie auto-immune, thrombocytopénie ou anémie hémolytique ; lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sjögren ou sclérodermie ; myasthénie grave ; syndrome de Goodpasture ; maladie d'Addison, thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow active ou autres maladies qualifiées d'auto-immunes à l'origine).

Patients atteints d'infections actives nécessitant des antibiotiques. Les patients nécessitant des antibiotiques suppresseurs chroniques seront éligibles pour l'essai.

Si, de l'avis des investigateurs principaux ou associés, il n'est pas dans le meilleur intérêt médical du patient de participer à cette étude, le patient ne sera pas éligible.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: Traitement
Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Immunité cellulaire mesurée par le test Elispot et le test de libération de 51 Cr au départ et toutes les 3 semaines.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Toxicité telle que mesurée par les critères communs de toxicité v2.0 au départ et toutes les 3 semaines.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

Chercheur principal: Jay A Berzofsky, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

26 juillet 1999

Achèvement primaire (Réel)

17 décembre 2007

Achèvement de l'étude (Réel)

25 janvier 2013

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 novembre 1999

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité