Modafinil dans la sclérose en plaques

Les estimations récentes de la prévalence du dysfonctionnement cognitif dans la SEP atteignent 54 à 65 %21, des déficiences ayant été documentées dans des domaines cognitifs tels que l'attention, le contrôle exécutif, la mémoire de travail et la mémoire épisodique. Les déficits de la mémoire épisodique à long terme dans la SEP sont une plainte majeure des patients et ont été notés comme un contributeur important à l'invalidité par de nombreux chercheurs.4,15,18 Alors que les premières études sur le fonctionnement de la mémoire dans la SEP suggéraient que les troubles de la mémoire étaient dus à des difficultés de récupération d'informations à partir d'un stockage à long terme,19,26 des études plus récentes ont contesté ces conclusions. Plus précisément, les recherches menées au KMRREC ont clairement montré que les troubles de la mémoire verbale dans la SEP sont principalement dus à une mauvaise acquisition de l'information plutôt qu'à un échec de récupération.6,7,8 Les sujets SEP ont besoin de plus d'essais pour apprendre la même quantité d'informations que les sujets témoins sains. Cependant, une fois cet apprentissage effectué, les groupes témoins atteints de SEP et en bonne santé ont un rappel comparable à des périodes de 30 minutes, 90 minutes et 1 semaine (annexe B)6,7,8. Étant donné le déficit apparent dans l'acquisition de nouvelles informations et l'impact de ce déficit sur la qualité de vie d'un individu, l'amélioration de ce déficit est critique. Le traitement des déficits de la mémoire a fait l'objet de recherches dans de nombreuses populations neurologiques, mais il a reçu peu d'attention dans la SEP.17 Bien que plusieurs auteurs aient souligné le besoin de techniques de réadaptation cognitive dans la SEP,24,16 seuls quelques programmes de réadaptation cognitive existants visaient à améliorer les déficits attentionnels,23 les capacités de communication,13 ou la mémoire et les nouveaux apprentissages au sein de la SEP.1,2,14 De plus, peu d'études ont examiné l'utilisation de médicaments améliorant la cognition pour traiter les déficits cognitifs de la SEP. Greene et ses collègues (2000) ont mené un essai de 12 semaines sur Donepezil pour le traitement des symptômes cognitifs de la SEP, notant que le médicament était utile pour cette population. Pourtant, peu d'autres essais de médicaments ont été réalisés. Le modafinil est un médicament psychostimulant, approuvé par la FDA pour le traitement de la narcolepsie, avec une application potentielle pour le traitement des troubles de l'apprentissage et de la mémoire dans la SEP.

Deux sous-types des canaux récepteurs du glutamate ont été impliqués dans le fonctionnement de la mémoire, les sous-types N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et AMPA. De plus, il a été démontré que la facilitation de la transmission glutamatergique favorise la potentialisation à long terme, supposée être impliquée dans le codage de nouveaux souvenirs (par ex. 3,5). On pourrait donc s'attendre à des améliorations dans les nouveaux apprentissages et la formation de la mémoire avec la manipulation des récepteurs du glutamate et de l'aspartate. En revanche, la facilitation de la transmission du GABA induit l'amnésie, tandis que l'inhibition de la transmission du GABA améliore la rétention d'informations. Par conséquent, l'inhibition du GABA devrait en outre améliorer le nouvel apprentissage et le fonctionnement de la mémoire. Modafinil accomplit ces deux effets neurochimiques.

Des études animales ont indiqué que le Modafinil augmente significativement à la fois l'aspartate et le glutamate au niveau régional, tout en diminuant le niveau de GABA par l'inhibition de sa libération.20,12,10,22 De plus, il a été démontré que le Modafinil exerce son effet sur des régions spécifiques du cerveau, notamment pour cette étude, dans des sous-régions de l'hippocampe.11 Par conséquent, l'application de Modafinil à une population de SEP présentant des troubles des nouveaux apprentissages a le potentiel d'améliorer considérablement le fonctionnement cognitif de cette population, améliorant secondairement les symptômes émotionnels et la qualité de vie.

Modafinil s'est avéré tout à fait sûr. Les maux de tête sont l'effet secondaire le plus courant,29,9 avec d'autres effets secondaires plus courants, notamment les nausées, les vomissements, la nervosité et l'anxiété.9 Des effets secondaires moins fréquents, mais plus graves, ont inclus des délires et des hallucinations, des palpitations, des douleurs thoraciques, de la dyspnée, une augmentation de la pression artérielle et des modifications de l'électrocardiogramme. 9 Modafinil a été appliqué au traitement du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention, avec des résultats indiquant que le modafinil est une alternative de traitement viable à la dextroamphétamine dans le TDAH,28 et le TBI,9 pour le traitement du sous-éveil. Le modafinil démontre donc une efficacité au sein d'autres groupes de patients atteints de troubles neurologiques.

Rammohan et al 25 ont noté que 200mg/jour de Modafinil amélioraient significativement les symptômes de fatigue dans un échantillon de SEP et étaient assez bien tolérés.25 Étant donné que le Modafinil s'est avéré être un traitement sûr et efficace de l'éveil et de la fatigue, et que ses effets neurochimiques sont susceptibles d'améliorer la cognition, nous cherchons à appliquer ce médicament pour le traitement des déficits cognitifs dans la SEP. En raison du fait qu'il a été démontré que Modafinil agit sur les récepteurs du glutamate et de l'aspartate, influençant spécifiquement l'hippocampe, on suppose que le traitement avec ce médicament entraînera de meilleures performances dans les tests de nouvel apprentissage et de mémoire dans un échantillon de SEP.

Participants : Vingt sujets atteints de SEP cliniquement certaine et de nouveaux troubles d'apprentissage objectivement documentés seront inclus dans l'étude. Les sujets seront exclus de la participation en présence de déficits importants de compréhension du langage. Les critères d'exclusion supplémentaires sont les suivants : âge supérieur à 60 ans, moins d'un mois après la dernière exacerbation, traitement actuel par corticostéroïdes, antécédents neurologiques importants en dehors de la SEP (par ex. épilepsie, traumatisme crânien), antécédents importants de toxicomanie tels que documentés par le MAST27, antécédents psychiatriques importants (p. Schizophrénie, trouble bipolaire, dépression majeure), non-maîtrise de la langue anglaise.

Procédure : Veuillez consulter l'aperçu de l'étude à l'annexe C. Les sujets seront recrutés sur recommandation de médecins de la clinique de sclérose en plaques de l'UMDNJ à Newark, NJ (voir la lettre de soutien à l'annexe D). Tous les sujets potentiels subiront des tests neuropsychologiques (NP) initiaux (annexe E) pour dépister les critères d'inclusion à l'étude, à savoir la présence d'un nouveau trouble d'apprentissage. Les sujets ne seront inscrits dans le protocole actuel que s'ils sont classés comme ayant une capacité d'apprentissage et de mémoire altérée, avec des capacités linguistiques intactes. Une telle déficience sera définie comme une performance d'au moins 1,5 écart type (ET) en dessous de la moyenne d'un échantillon témoin sain lors du test de rappel sélectif d'essai ouvert. Ce test s'est avéré sensible aux déficits des nouvelles capacités d'apprentissage couramment observés dans la SEP. De plus, les performances du test de jeton (voir l'annexe D) doivent se situer dans les limites normales. Tous les sujets qualifiés pour l'étude subiront ensuite des tests neuropsychologiques de base pour documenter les niveaux actuels de fonctionnement dans les nouvelles capacités d'apprentissage et de mémoire. Les sujets seront ensuite assignés au hasard au groupe 1 ou au groupe 2. Un plan croisé à deux périodes sera utilisé dans lequel les sujets seront assignés au hasard à l'un des deux groupes. Les sujets des deux groupes seront vus par un médecin (Dr. Greenwald) qui évaluera leur état neurologique actuel et remplira l'EDSS. Le groupe 1 (n = 10) subira d'abord un traitement avec Modafinil (200 mg une fois par jour le matin) pendant 2 semaines. Ils subiront ensuite une évaluation neuropsychologique de suivi et un EDSS de suivi pour évaluer les effets des médicaments. Après l'évaluation de suivi, il y aura une période de sevrage d'une semaine au cours de laquelle aucun médicament ne sera administré. Le groupe 1 recevra ensuite un médicament placebo pendant 2 semaines. Une deuxième évaluation de suivi sera effectuée à la suite de ce dernier volet de l'étude. Le groupe 2 (n = 10) suivra le même schéma, mais recevra le médicament placebo pendant le premier bras de l'étude et le Modafinil pendant le 2ème bras de l'étude. Fait important, les sujets et l'expérimentateur administrant l'évaluation neuropsychologique seront aveugles à l'appartenance au groupe. Tous les sujets seront invités à tenir un journal précis pendant les deux bras de l'étude, en enregistrant l'heure à laquelle le médicament a été pris, les effets secondaires, les activités au cours de la journée et tout changement de cognition pour chaque activité. Ils seront encouragés à contacter le médecin prescripteur en cas de difficultés. Voir le tableau 1 pour le protocole d'étude. Une analyse de puissance est présentée à l'annexe F.

Analyses statistiques : Une ANOVA de mesures répétées de 2 (groupe) x 3 (sessions de test : ligne de base, 15 jours, 37 jours) sera effectuée. Nous émettons l'hypothèse qu'il y aura une interaction significative du temps de test par groupe. Les performances cognitives devraient s'améliorer de la 1ère à la 2ème session de test dans le groupe 1, avec juste un léger effet de pratique documenté dans le groupe 2. De plus, nous nous attendons à un retour au fonctionnement cognitif de base de la 2ème à la 3ème évaluation NP dans Groupe 1, avec une amélioration des performances notée dans le groupe 2 en raison des effets des médicaments. Aucun effet principal n'est prévu. Une régression linéaire sera utilisée pour examiner l'influence de la performance de la mémoire et de la perception des capacités de mémoire sur les changements dans la dépression et l'anxiété aux divers intervalles d'évaluation. Nous émettons l'hypothèse qu'à mesure que la mémoire s'améliore, les niveaux de dépression et d'anxiété diminuent. De plus, à mesure que la perception de la mémoire s'améliore, la dépression et l'anxiété diminuent également.