Modafinil bij multiple sclerose

Recente prevalentieschattingen van cognitieve disfunctie bij MS dalen tot 54-65%,21 waarbij stoornissen zijn gedocumenteerd in cognitieve domeinen zoals aandacht, executieve controle, werkgeheugen en episodisch geheugen. Tekorten in het lange termijn episodisch geheugen bij MS zijn een belangrijke klacht van patiënten en er is door talrijke onderzoekers opgemerkt dat ze een belangrijke bijdrage leveren aan invaliditeit.4,15,18 Hoewel de vroege onderzoeken naar het functioneren van het geheugen bij MS suggereerden dat de geheugenstoornis te wijten was aan moeilijkheden bij het ophalen van informatie uit langetermijnopslag,19,26 hebben recentere onderzoeken deze conclusies in twijfel getrokken. Specifiek heeft onderzoek bij KMRREC duidelijk aangetoond dat verbaal geheugenverlies bij MS in de eerste plaats een functie is van een slechte verwerving van informatie, in plaats van een mislukte ophaalactie.6,7,8 MS-proefpersonen hebben meer proeven nodig om dezelfde hoeveelheid informatie te leren als gezonde controlepersonen. Als dit leren eenmaal heeft plaatsgevonden, hebben zowel MS- als gezonde controlegroepen een vergelijkbaar geheugen na 30 minuten, 90 minuten en 1 week tijdsperioden (bijlage B).6,7,8 Gezien het schijnbare tekort bij het verwerven van nieuwe informatie en de impact die dit tekort heeft op de kwaliteit van leven van een individu, is de verbetering van dit tekort van cruciaal belang. De behandeling van geheugenstoornissen is de focus geweest van onderzoek in tal van neurologische populaties, maar het heeft weinig aandacht gekregen in MS.17 Hoewel meerdere auteurs de noodzaak van cognitieve revalidatietechnieken bij MS hebben benadrukt,24,16 zijn slechts enkele bestaande cognitieve revalidatieprogramma's gericht op het verbeteren van aandachtstekorten,23 communicatieve vaardigheden,13 of geheugen en nieuw leren binnen MS.1,2,14 Bovendien hebben maar weinig studies het gebruik van cognitief versterkende medicijnen onderzocht om cognitieve stoornissen bij MS te behandelen. Greene en collega's (2000) voerden een 12 weken durende proef uit met Donepezil voor de behandeling van cognitieve symptomen bij MS, en merkten op dat de medicatie nuttig is voor deze populatie. Toch zijn er weinig andere medicatieproeven uitgevoerd. Modafinil is een psychostimulerend medicijn, door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van narcolepsie, met mogelijke toepassing voor de behandeling van leer- en geheugenstoornissen bij MS.

Twee subtypen van de glutamaatreceptorkanalen zijn betrokken bij het functioneren van het geheugen, de subtypen N-methyl-D-aspartaat (NMDA) en AMPA. Bovendien is aangetoond dat het faciliteren van glutamaterge transmissie langdurige potentiëring bevordert, waarvan wordt verondersteld dat het betrokken is bij de codering van nieuwe herinneringen (bijv. 3,5). Men zou daarom verbeteringen in nieuw leren en geheugenvorming kunnen verwachten met de manipulatie van glutamaat- en aspartaatreceptoren. Het faciliteren van GABA-transmissie veroorzaakt daarentegen geheugenverlies, terwijl het remmen van GABA-transmissie het vasthouden van informatie verbetert. Daarom zou de remming van GABA bovendien het nieuwe leer- en geheugenfunctioneren moeten verbeteren. Modafinil bereikt beide neurochemische effecten.

Dierstudies hebben aangetoond dat Modafinil zowel aspartaat als glutamaat aanzienlijk verhoogt op regionaal niveau, terwijl het niveau van GABA wordt verlaagd door de remming van de afgifte ervan.20,12,10,22 Bovendien is aangetoond dat Modafinil zijn effect uitoefent op specifieke hersengebieden, met name voor deze studie, in subregio's van de hippocampus.11 Daarom heeft de toepassing van Modafinil bij een MS-populatie met stoornissen in nieuw leren het potentieel om het cognitief functioneren in deze populatie aanzienlijk te verbeteren, en in tweede instantie de emotionele symptomen en de kwaliteit van leven te verbeteren.

Modafinil is vrij veilig gebleken. Hoofdpijn is de meest voorkomende bijwerking29,9 met andere meer algemene bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, nervositeit en angst.9 Minder vaak voorkomende, maar ernstiger bijwerkingen zijn wanen en hallucinaties, hartkloppingen, pijn op de borst, kortademigheid, verhoogde bloeddruk en ECG-veranderingen. 9 Modafinil is toegepast bij de behandeling van Attention Deficit Hyperactivity Disorder, met resultaten die erop wijzen dat Modafinil een levensvatbaar behandelingsalternatief is voor dextroamfetamine bij ADHD28 en TBI9 voor de behandeling van underarousal. Modafinil is daarom effectief bij andere patiëntengroepen met een neurologische stoornis.

Rammohan et al 25 merkten op dat 200 mg/dag Modafinil de symptomen van vermoeidheid aanzienlijk verbeterde in een MS-monster en redelijk goed werd verdragen.25 Aangezien is bewezen dat Modafinil een veilige, effectieve behandeling is van opwinding en vermoeidheid, en de neurochemische effecten waarschijnlijk de cognitie verbeteren, proberen we dit medicijn toe te passen voor de behandeling van cognitieve stoornissen bij MS. Vanwege het feit dat is aangetoond dat Modafinil inwerkt op glutamaat- en aspartaatreceptoren, met name op de hippocampus, wordt verondersteld dat behandeling met dit medicijn zal resulteren in betere prestaties bij tests van nieuw leren en geheugen in een MS-monster.

Deelnemers: Twintig proefpersonen met klinisch vastgestelde MS en objectief gedocumenteerde nieuwe leerstoornissen zullen in het onderzoek worden opgenomen. Onderwerpen worden uitgesloten van deelname in de aanwezigheid van significante taalbegripstekorten. Aanvullende uitsluitingscriteria zijn als volgt: leeftijd ouder dan 60, minder dan 1 maand na de meest recente exacerbatie, huidige behandeling met corticosteroïden, significante neurologische voorgeschiedenis afgezien van MS (bijv. epilepsie, TBI), significante geschiedenis van middelenmisbruik zoals gedocumenteerd door de MAST,27 significante psychiatrische geschiedenis (bijv. schizofrenie, bipolaire stoornis, ernstige depressie), niet vloeiend Engels spreken.

Procedure: zie het onderzoeksoverzicht in bijlage C. Proefpersonen worden geworven via doorverwijzingen door artsen van de MS-kliniek aan de UMDNJ in Newark, NJ (zie ondersteuningsbrief, bijlage D). Alle potentiële proefpersonen ondergaan initiële neuropsychologische (NP) tests (bijlage E) om te screenen op criteria voor opname in het onderzoek, namelijk de aanwezigheid van een nieuwe leerstoornis. Proefpersonen worden alleen ingeschreven in het huidige protocol als ze worden geclassificeerd als verminderd in nieuw leer- en geheugenvermogen, met intacte taalvaardigheden. Een dergelijke beperking wordt gedefinieerd als een prestatie van ten minste 1,5 standaarddeviatie (SD) onder het gemiddelde van een gezond controlemonster op de Open Trial Selective Reminding Test. Het is aangetoond dat deze test gevoelig is voor tekorten in nieuwe leervaardigheden die vaak worden waargenomen bij MS. Bovendien moeten de prestaties op de Token Test (zie bijlage D) binnen de normale limieten vallen. Alle proefpersonen die in aanmerking komen voor de studie zullen vervolgens basislijn neuropsychologische tests ondergaan om de huidige niveaus van functioneren in nieuwe leer- en geheugenvaardigheden te documenteren. Proefpersonen worden vervolgens willekeurig toegewezen aan groep 1 of groep 2. Er wordt een crossover-ontwerp met twee perioden gebruikt waarbij proefpersonen willekeurig worden toegewezen aan een van de twee groepen. Onderwerpen in beide groepen zullen worden gezien door een arts (Dr. Greenwald) die hun huidige neurologische status zullen beoordelen en de EDSS zullen voltooien. Groep 1 (n=10) krijgt eerst gedurende 2 weken een behandeling met Modafinil (200 mg eenmaal daags 's ochtends). Vervolgens ondergaan ze een vervolg neuropsychologische beoordeling en een vervolg EDSS om eventuele medicatie-effecten te evalueren. Na het vervolgonderzoek volgt een wash-outperiode van een week waarin geen medicatie wordt toegediend. Groep 1 krijgt dan gedurende 2 weken een placebomedicijn. Na deze laatste onderzoekstak zal een tweede follow-upevaluatie worden uitgevoerd. Groep 2 (n=10) volgt hetzelfde patroon, maar krijgt de placebomedicatie tijdens de eerste onderzoeksarm en Modafinil tijdens de tweede onderzoeksarm. Belangrijk is dat de proefpersonen en de onderzoeker die de neuropsychologische evaluatie uitvoert, blind zullen zijn voor groepslidmaatschap. Alle proefpersonen wordt gevraagd om tijdens beide onderzoekstakken een nauwkeurig dagboek bij te houden, waarin het tijdstip waarop de medicatie werd ingenomen, eventuele bijwerkingen, activiteiten gedurende de dag en eventuele veranderingen in cognitie voor elke activiteit worden vastgelegd. Ze worden aangemoedigd om contact op te nemen met de voorschrijvende arts als ze problemen ondervinden. Zie tabel 1 voor het onderzoeksprotocol. Een poweranalyse is weergegeven in bijlage F.

Statistische analyses: Een 2 (groep) x 3 (testsessies: basislijn, 15 dagen, 37 dagen) herhaalde metingen ANOVA zal worden uitgevoerd. We veronderstellen dat er een significante interactie zal zijn in de testtijd per groep. Cognitieve prestaties zullen naar verwachting verbeteren van de 1e tot de 2e testsessie in groep 1, met slechts een licht oefeneffect gedocumenteerd in groep 2. Bovendien verwachten we een terugkeer naar cognitief functioneren op baseline van de 2e tot de 3e NP-beoordeling in Groep 1, met een prestatieverbetering in groep 2 als gevolg van medicatie-effecten. Er worden geen hoofdeffecten verwacht. Een lineaire regressie zal worden gebruikt om de invloed van geheugenprestaties en perceptie van geheugencapaciteiten op veranderingen in depressie en angst bij de verschillende beoordelingsintervallen te onderzoeken. We veronderstellen dat naarmate het geheugen verbetert, de niveaus van depressie en angst zullen afnemen. Bovendien, naarmate de perceptie van het geheugen verbetert, zullen depressie en angst ook afnemen.