Modafinil ved multippel sklerose

Nyere prevalensestimater av kognitiv dysfunksjon ved MS faller så høyt som 54-65 %,21 med svekkelser som er dokumentert i kognitive områder som oppmerksomhet, eksekutiv kontroll, arbeidsminne og episodisk hukommelse. Mangel på episodisk langtidshukommelse ved MS er en stor klage hos pasienter, og har blitt bemerket å være en betydelig bidragsyter til funksjonshemming av en rekke forskere.4,15,18 Mens de tidlige studiene av hukommelsesfunksjon ved MS antydet at hukommelsessvekkelsen skyldtes vanskeligheter med å hente informasjon fra langtidslagring, har 19,26 nyere studier utfordret disse konklusjonene. Spesifikt har forskning ved KMRREC klart vist at verbal hukommelsessvikt ved MS primært er en funksjon av dårlig innhenting av informasjon, snarere enn gjenfinningsfeil.6,7,8 MS-personer krever flere forsøk for å lære samme mengde informasjon som friske kontrollpersoner. Men når denne læringen har funnet sted, har både MS og friske kontrollgrupper sammenlignbar tilbakekalling etter 30 minutter, 90 minutter og 1 ukes tidsperioder (vedlegg B).6,7,8 Gitt det tilsynelatende underskuddet i innhenting av ny informasjon og innvirkningen dette underskuddet har på et individs livskvalitet, er forbedringen av dette underskuddet kritisk. Behandling av hukommelsessvikt har vært fokus for forskning i en rekke nevrologiske populasjoner, men den har fått lite oppmerksomhet i MS.17 Selv om flere forfattere har fremhevet behovet for kognitive rehabiliteringsteknikker i MS,24,16 har bare noen få eksisterende kognitive rehabiliteringsprogrammer vært rettet mot å forbedre oppmerksomhetssvikt,23 kommunikasjonsevner, 13 eller hukommelse og ny læring innen MS.1,2,14 I tillegg har få studier undersøkt bruken av kognitivt forbedrende medisiner for å behandle kognitive underskudd ved MS. Greene og kolleger (2000) gjennomførte en 12-ukers utprøving av Donepezil for behandling av kognitive symptomer ved MS, og bemerket at medisinen var nyttig for denne populasjonen. Likevel har få andre medisinutprøvinger blitt utført. Modafinil er en psykostimulerende medisin, FDA godkjent for behandling av narkolepsi, med potensiell anvendelse for behandling av lærings- og hukommelsesdysfunksjon ved MS.

To undertyper av glutamatreseptorkanalene har vært involvert i minnefunksjonen, N-metyl-D-aspartat (NMDA) og AMPA-undertypene. I tillegg har tilrettelegging av glutamatergisk overføring vist seg å fremme langsiktig potensering, som antas å være involvert i kodingen av nye minner (f. 3,5). Man kan derfor forvente forbedringer i ny læring og hukommelsesdannelse med manipulering av glutamat- og aspartatreseptorer. I motsetning til dette induserer tilrettelegging av GABA-overføring amnesi, mens hemming av GABA-overføring forbedrer informasjonsbevaring. Derfor bør hemmingen av GABA i tillegg forbedre ny læring og minnefunksjon. Modafinil oppnår begge disse nevrokjemiske effektene.

Dyrestudier har indikert at Modafinil øker både aspartat og glutamat betydelig på regionalt nivå, samtidig som det reduserer nivået av GABA gjennom hemming av frigjøringen.20,12,10,22 I tillegg har Modafinil vist seg å utøve sin effekt på spesifikke hjerneregioner, spesielt for denne studien, i subregioner av hippocampus.11 Derfor har bruken av Modafinil til en MS-populasjon med svekkelser i ny læring potensial til å forbedre kognitiv funksjon i denne populasjonen betydelig, sekundært forbedre emosjonelle symptomer og livskvalitet.

Modafinil har vist seg å være ganske trygt. Hodepine er den vanligste bivirkningen,29,9 med andre mer vanlige bivirkninger, inkludert kvalme, oppkast, nervøsitet og angst. Mindre vanlige, men mer alvorlige bivirkninger har inkludert vrangforestillinger og hallusinasjoner, hjertebank, brystsmerter, dyspné, økt blodtrykk og EKG-endringer. 9 Modafinil har blitt brukt til behandling av oppmerksomhetsunderskudd og hyperaktivitetsforstyrrelse, med resultater som indikerer at Modafinil er et levedyktig behandlingsalternativ til Dextroamphetamine ved ADHD,28 og TBI,9 for behandling av underarousal. Modafinil viser derfor effekt innen andre pasientgrupper med nevrologisk svekkelse.

Rammohan et al 25 bemerket at 200 mg/dag av Modafinil signifikant forbedret tretthetssymptomer i en MS-prøve og ble tolerert ganske godt.25 Gitt at Modafinil har vist seg å være en sikker, effektiv behandling av opphisselse og tretthet, og dets nevrokjemiske effekter sannsynligvis vil forbedre kognisjon, søker vi å bruke denne medisinen for behandling av kognitive underskudd ved MS. På grunn av det faktum at Modafinil har vist seg å virke på glutamat- og aspartatreseptorer, som spesifikt påvirker hippocampus, er det antatt at behandling med denne medisinen vil resultere i bedre ytelse i tester av ny læring og hukommelse i en MS-prøve.

Deltakere: Tjue forsøkspersoner med klinisk bestemt MS og objektivt dokumentert ny læringshemming vil bli inkludert i studien. Emner vil bli ekskludert fra deltakelse ved betydelige språkforståelsessvikt. Ytterligere eksklusjonskriterier er som følger: alder over 60 år, mindre enn 1 måned etter siste eksacerbasjon, nåværende behandling med kortikosteroider, betydelig nevrologisk historie bortsett fra MS (f.eks. epilepsi, TBI), betydelig rushistorie som dokumentert av MAST,27 betydelig psykiatrisk historie (f.eks. Schizofreni, bipolar lidelse, alvorlig depresjon), ikke-flytende engelsk språk.

Prosedyre: Vennligst se studieoversikten i vedlegg C. Forsøkspersonene vil bli rekruttert gjennom legehenvisninger fra MS Clinic ved UMDNJ i Newark, NJ (se støttebrev, vedlegg D). Alle potensielle forsøkspersoner vil gjennomgå innledende nevropsykologisk (NP) testing (vedlegg E) for å screene for studieinkluderingskriterier, nemlig tilstedeværelsen av ny lærevansker. Forsøkspersoner vil kun bli registrert i gjeldende protokoll dersom de er klassifisert som svekket i ny lærings- og hukommelsesevne, med intakte språkevner. Slik svekkelse vil bli definert som ytelse som er minst 1,5 standardavvik (SD) under gjennomsnittet av en frisk kontrollprøve på Open Trial Selective Reminding Test. Denne testen har vist seg å være følsom for mangler i nye læringsevner som ofte observeres ved MS. I tillegg må ytelsen på Token-testen (se vedlegg D) være innenfor normale grenser. Alle fag som kvalifiserer for studien vil deretter gjennomgå baseline nevropsykologisk testing for å dokumentere nåværende funksjonsnivåer i nye lærings- og hukommelsesevner. Emner vil deretter bli tilfeldig tildelt til enten gruppe 1 eller gruppe 2. Et to-perioders crossover-design vil bli brukt hvor emner vil bli tilfeldig tildelt en av de to gruppene. Forsøkspersoner i begge grupper vil bli sett av en lege (Dr. Greenwald) som vil vurdere deres nåværende nevrologiske status og fullføre EDSS. Gruppe 1 (n=10) vil først gjennomgå behandling med Modafinil (200 mg en gang daglig om morgenen) i 2 uker. De vil deretter gjennomgå oppfølgende nevropsykologisk vurdering og oppfølging av EDSS for å evaluere eventuelle medisineringseffekter. Etter oppfølgingsevalueringen vil det være en utvaskingsperiode på en uke hvor det ikke gis medisiner. Gruppe 1 vil da få placebomedisin i 2 uker. En andre oppfølgingsevaluering vil bli utført etter denne siste delen av studien. Gruppe 2 (n=10) vil følge samme mønster, men vil motta placebomedisinen under den første armen av studien og Modafinil under den andre armen av studien. Viktigere er at forsøkspersonene og eksperimentatoren som administrerer den nevropsykologiske evalueringen vil være blinde for gruppemedlemskap. Alle forsøkspersoner vil bli bedt om å føre en nøyaktig journal under begge deler av studien, som registrerer tidspunktet da medisinen ble tatt, eventuelle bivirkninger, aktiviteter i løpet av dagen og eventuelle endringer i kognisjon for hver aktivitet. De vil bli oppfordret til å kontakte forskrivende lege dersom de støter på problemer. Se tabell 1 for studieprotokoll. En effektanalyse er presentert i vedlegg F.

Statistiske analyser: En 2 (gruppe) x 3 (testøkter: baseline, 15 dager, 37 dager) gjentatte mål ANOVA vil bli utført. Vi antar at det vil være en betydelig interaksjon mellom testingstid for gruppe. Kognitiv ytelse forventes å forbedres fra 1. til 2. testøkt i gruppe 1, med bare en mild øvelseseffekt dokumentert i gruppe 2. I tillegg forventer vi en tilbakevending til kognitiv funksjon i utgangspunktet fra 2. til 3. NP-vurdering i Gruppe 1, med en forbedring i ytelse notert i gruppe 2 på grunn av medisineringseffekter. Ingen hovedeffekter er forventet. En lineær regresjon vil bli brukt for å undersøke påvirkningen av hukommelsesytelse og oppfatning av hukommelsesevner på endringer i depresjon og angst ved de ulike vurderingsintervallene. Vi antar at når hukommelsen forbedres, vil depresjon og angstnivået reduseres. I tillegg, ettersom oppfatningen av hukommelsen forbedres, vil depresjon og angst også reduseres.