Modafinil pour le traitement de la dysfonction cognitive dans la schizophrénie

La schizophrénie est un trouble de la cognition. Les déficits cognitifs de la schizophrénie sont présents au début du trouble, avant l'exposition aux médicaments, persistent pendant les périodes de rémission et sont fortement liés au résultat fonctionnel. Ces déficits incluent en bonne place les fonctions préfrontales dépendantes. Bien que les médicaments existants traitent efficacement les symptômes psychotiques, ils présentent au mieux des avantages modestes pour le dysfonctionnement cognitif. Des études sur la cognition dans des modèles animaux indiquent que les systèmes de neurotransmetteurs qui interviennent dans les processus cognitifs dépendant du préfrontal ne sont généralement pas augmentés par les médicaments antipsychotiques existants. Par conséquent, les progrès dans le traitement de la schizophrénie nécessiteront l'étude d'agents présentant de nouveaux profils pharmacologiques pour établir leur potentiel à remédier au dysfonctionnement cognitif.

Les progrès dans la compréhension du mécanisme d'action de ces agents nécessiteront également l'intégration de la pharmacologie avec une méthodologie sophistiquée pour tester la cognition. Cet objectif a été fortement poursuivi ces dernières années avec l'utilisation de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI) pour étudier les effets pharmacologiques sur la cognition. Des études d'IRMf ont identifié le réseau cortical au service du contrôle cognitif et de la mémoire de travail, qui sont systématiquement altérés chez les patients schizophrènes. L'étude des effets des médicaments sur ces processus avec l'IRMf (pharmaco-IRMf) permettra de délimiter plus précisément les mécanismes cognitifs susceptibles d'une intervention pharmacologique.

Cette étude utilisera l'IRMf pour étudier les effets du modafinil sur la neuroanatomie fonctionnelle sous-jacente aux processus cognitifs préfrontaux. Le modafinil est un médicament approuvé par la FDA avec un profil pharmacologique unique et une gamme croissante d'indications hors AMM. Ses effets neurochimiques dans les modèles animaux comprennent l'élévation de la dopamine extracellulaire (DA), de la noradrénaline (NA) et du glutamate dans le néocortex. Ce profil est favorable à l'amélioration des processus cognitifs préfrontaux. Ces effets neurochimiques semblent également être sélectifs pour les régions cérébrales corticales et sous-corticales, ce qui suggère que le modafinil peut avoir des effets minimes sur les symptômes psychotiques ou des effets secondaires extrapyramidaux, autonomes et hormonaux. De plus, elle diffère de l'amphétamine par sa structure, son profil neurochimique et ses effets comportementaux, avec un risque moindre d'effets addictifs ou cérébrovasculaires. Des études récentes sur des modèles animaux, des adultes en bonne santé et des adultes souffrant de troubles psychiatriques et neurologiques indiquent que le modafinil améliore les fonctions cognitives préfrontales. Cela suggère que le modafinil est un candidat de premier plan pour le traitement du dysfonctionnement cognitif dans la schizophrénie. Notre objectif est de tester les effets du modafinil sur ces processus chez des adultes en bonne santé, afin d'évaluer les effets du modafinil sur la cognition normale, puis d'évaluer la correction des déficits de ces fonctions chez les personnes atteintes de schizophrénie, à la fois dans un essai à dose unique et suivi par un essai de traitement soutenu.

Comparaison 1. L'effet chez les adultes en bonne santé et les adultes atteints de schizophrénie/trouble schizo-affectif, de la dose orale unique de Modafinil 200 mg par rapport au placebo (conception croisée équilibrée en double aveugle), sur la performance des tâches de contrôle cognitif et sur l'activité du cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) pendant le contexte traitement et le cortex cingulaire antérieur (ACC) pendant les phases de surveillance des conflits de la tâche, tous deux mesurés par IRMf.

Comparaison 2. L'effet chez les adultes atteints de schizophrénie/trouble schizo-affectif, d'un traitement randomisé en double aveugle de 4 semaines avec Modafinil 200 milligrammes par jour versus placebo, sur la performance des tâches de contrôle cognitif et sur l'activité du cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) pendant le traitement du contexte , et le cortex cingulaire antérieur (ACC) pendant les phases de surveillance des conflits de la tâche, tous deux mesurés par IRMf.