Lofexidine pour la désintoxication aux opiacés en milieu hospitalier

Objectif principal : L'objectif principal de cette étude est d'étudier l'efficacité du chlorhydrate de lofexidine, un agoniste alpha-2-adrénergique, dans la réduction des symptômes de sevrage chez les sujets subissant une désintoxication aux opioïdes, comme évalué par 1) le score SOWS-Gossop du jour 3 pendant la phase de traitement, et 2) Délai d'abandon pendant la phase de traitement.

Objectifs secondaires : Les objectifs secondaires incluent la détermination de la lofexidine : 1) Efficacité dans la réduction des symptômes de sevrage chez les sujets subissant une désintoxication aux opioïdes (évaluée par des changements longitudinaux dans SOWS-Gossop, OOWS-Handelsman, VAS-E et MGCI (sujet et évaluateur) ; 2) Efficacité dans la réduction du besoin de toute médication concomitante pour soulager les symptômes de sevrage aux opiacés : 3) Efficacité dans l'augmentation du nombre de finissants pendant la phase de traitement ; et 4) Innocuité dans la population étudiée.

Conception de l'étude : Il s'agit d'une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles. Il y a 3 grandes phases de l'étude. Au cours de la phase I (sélection), des évaluations de dépistage seront effectuées ; pendant la phase II (jours 1 à 5), les sujets seront admis dans une unité d'hospitalisation et randomisés pour recevoir soit de la lofexidine (0,8 mg QID) soit un placebo QID après que les évaluations de base aient été effectuées avant la randomisation au jour 1 ; et pendant la phase III (jours 6 à 8), tous les sujets recevront un placebo QID les jours 6 à 7, puis sortiront le jour 8 après les évaluations post-traitement. Une procédure de randomisation adaptative sera utilisée pour répartir au hasard les sujets dans l'un des deux groupes de traitement - lofexidine ou placebo.

Population de l'étude : 264 sujets présentant les critères de la quatrième édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV) pour la dépendance actuelle à tout opioïde ayant une demi-vie similaire à l'héroïne ou à la morphine déterminée par un entretien clinique structuré (SCID) seront randomisés dans un des groupes de traitement (132 sujets par groupe). Sujets âgés d'au moins 18 ans avec un dépistage toxicologique de l'urine positif pour les opiacés et négatif pour la méthadone, la LAM / LAAM ou la buprénorphine lors du dépistage, avec la capacité de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit qui répond à tous les critères d'inclusion et ne répondent pas n'importe lequel des critères d'exclusion peut être randomisé dans l'étude.

Traitements : Le jour 1, les sujets sont randomisés pour recevoir soit de la lofexidine soit un placebo et reçoivent de la lofexidine (0,8 mg [4 x 0,2 mg de lofexidine comprimés] QID) ou un placebo (4 comprimés placebo correspondants QID). La lofexidine ou le placebo seront administrés par voie orale dans les 15 minutes avant ou après 0800, 1300, 1800 et 2300 heures les jours 1 à 5. Les jours 6 et 7, tous les sujets recevront un placebo en utilisant le même schéma posologique que ci-dessus.

Évaluations de l'efficacité : les principaux critères d'évaluation de l'efficacité seront les scores de l'échelle de sevrage des opiacés courts (SOWS-Gossop) (plage = 0 à 30) au jour 3 de la phase de traitement définie comme les jours 1 à 5, et le nombre de jours représentant la durée de séjour dans le programme de traitement après randomisation. SOWS-Gossop sera administré une fois au cours de la ligne de base le jour 1 avant la randomisation et après 3,5 heures après la première dose les jours 1 à 7. Les critères de jugement secondaires évaluant les effets du traitement sur les symptômes de sevrage des opioïdes comprennent la proportion de sujets nécessitant un médicament concomitant. pour atténuer les symptômes de sevrage aux opiacés et la proportion de sujets qui finissent. En outre, les scores longitudinaux composites du SOWS-Gossop, Objective Opiate Withdrawal Scale (OOWS-Handelsman), Modified Global Clinical Impression Scale (Subject and Rater) et Visual Analog Scale - Efficacy (VAS-E) seront également utilisés pour évaluer l'efficacité du traitement pour réduire les symptômes de sevrage. OOWS-Handelsman, MGCI (sujet et évaluateur) et VAS-E seront administrés une fois pendant la ligne de base le jour 1 avant la randomisation et 3,5 heures après la première dose les jours 1 à 7.

Évaluations de sécurité : après avoir signé le consentement éclairé et répondu au questionnaire de consentement, le sujet effectuera des évaluations de dépistage pour déterminer son admissibilité à l'inscription à l'étude. Un examen physique complet sera effectué le premier jour du dépistage. Un nouvel examen physique sera effectué 3 à 4 heures après la randomisation le jour 1 et avant la sortie le jour 8 ou lors d'une résiliation anticipée. Un ECG à 12 dérivations sera effectué le premier jour du dépistage et immédiatement avant l'admission. Quatre heures après avoir reçu la première dose du médicament à l'étude les jours 1 à 7, un ECG à 12 dérivations sera également effectué. Un ECG à 12 dérivations sera effectué avant la sortie le jour 8 ou à la fin anticipée. Si, de l'avis de l'investigateur, des changements cliniquement significatifs sont notés sur l'ECG, ces mesures doivent être effectuées plus fréquemment. De plus, la prochaine dose programmée du médicament à l'étude peut être retenue à la discrétion de l'investigateur, ou le sujet peut être retiré de l'étude. Les sujets seront réveillés et pesés chaque matin avant le petit-déjeuner. Les signes vitaux (pression artérielle systolique et diastolique, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire et température corporelle) doivent être mesurés 3 heures après chaque dose de médicament à l'étude à 0800, 1300 et 1800 les jours 1 à 7, et avant la sortie le jour 8. Pour les lectures de tension artérielle orthostatique, les sujets resteront assis pendant 3 minutes avant une lecture de tension artérielle, puis se tiendront debout pendant 1 minute avant une deuxième lecture de tension artérielle. Des tests de laboratoire cliniques seront effectués pendant le dépistage, le jour 7 ou la résiliation anticipée, et au besoin chez le médecin. discrétion. L'échantillon d'urine recueilli le premier jour du dépistage sera divisé en deux aliquotes. Un échantillon ira au laboratoire local pour un test de dépistage de drogue de confirmation. L'autre échantillon sera utilisé pour l'analyse immédiate "dip-stick" de la grossesse (pour les patientes uniquement). Un deuxième test de grossesse "dip-stick" sera effectué au cours de la ligne de base, avant la randomisation. Les événements indésirables et l'utilisation concomitante de médicaments seront évalués chaque jour pendant l'étude (jours 1 à 8).

Les sujets qui présentent des symptômes de sevrage seront traités avec une norme de soins en utilisant les médicaments concomitants énumérés à la section 13.11. À la demande du sujet, et à tout moment, le sujet peut être retiré de l'étude sans préjudice et sera médicalement stabilisé ; le sujet sera alors référé, à ses frais, pour un traitement ultérieur.

Analyse : Les mesures de résultats primaires et chacune des mesures de résultats secondaires seront analysées à l'aide de méthodes statistiques appropriées pour les groupes en intention de traiter, évaluables et finissants. Le groupe en intention de traiter (ITT) est défini comme les sujets randomisés pour recevoir le traitement. Le groupe évaluable est défini comme les sujets du groupe ITT qui reçoivent au moins une dose de médicament à l'étude et terminent le SOWS post-médicament le jour 1. Le groupe complet sera composé de tous les patients du groupe ITT qui répondent aux critères suivants : recevoir au moins une dose du médicament à l'étude le jour 5 et terminer l'évaluation SOWS-Gossop le jour 5.

On suppose que le traitement à la lofexidine, par rapport au placebo, sera associé à une réduction significative des symptômes de sevrage aux opiacés. Tous les tests statistiques seront bilatéraux avec un taux d'erreur de type I de 5 %. Les intervalles de confiance seront bilatéraux avec un coefficient de confiance de 95 %.

Des résumés des caractéristiques de la population de sujets dans les deux groupes de traitement au départ seront préparés pour le groupe en intention de traiter modifié et le groupe finissant. Un résumé sera préparé pour montrer les abandons/la rétention au fil du temps dans chaque groupe et pour les sous-populations. Tous les événements indésirables seront signalés trimestriellement en indiquant le nombre d'événements indésirables uniques par système corporel et terme préféré (codé MedDRA) tels qu'ils sont vécus par les sujets de l'étude dans les deux groupes. Les données de laboratoire, les examens physiques et les signes vitaux seront rapportés sous forme de tableau.