Lofexidina para desintoxicação de opiáceos em pacientes internados

Objetivo primário: O objetivo primário deste estudo é investigar a eficácia do cloridrato de lofexidina, um agonista alfa-2-adrenérgico, na redução dos sintomas de abstinência em indivíduos submetidos à desintoxicação de opioides, conforme avaliado por 1) Dia 3 da pontuação SOWS-Gossop durante a fase de tratamento, e 2)Tempo de abandono durante a fase de tratamento.

Objetivos secundários: Os objetivos secundários incluem a determinação da Lofexidina: 1) Eficácia na redução dos sintomas de abstinência em indivíduos submetidos à desintoxicação de opioides (avaliado por alterações longitudinais em SOWS-Gossop, OOWS-Handelsman, VAS-E e MGCI (indivíduo e avaliador); 2) Eficácia na redução da necessidade de qualquer medicação concomitante para aliviar os sintomas de abstinência de opiáceos: 3) Eficácia no aumento do número de concluintes durante a fase de tratamento; e 4) Segurança na população do estudo.

Desenho do estudo: Este é um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos. Existem 3 fases principais do estudo. Durante a Fase I (Triagem), serão realizadas avaliações de triagem; durante a Fase II (Dias 1-5), os indivíduos serão internados em uma unidade de internação e randomizados para receber lofexidina (0,8 mg QID) ou placebo QID após as avaliações iniciais serem realizadas antes da randomização no Dia 1; e durante a Fase III (Dias 6-8), todos os indivíduos receberão placebo QID nos Dias 6-7 e, em seguida, receberão alta no Dia 8 após as avaliações pós-tratamento. Um procedimento de randomização adaptativa será usado para alocar aleatoriamente os indivíduos em um dos dois grupos de tratamento - lofexidina ou placebo.

População do estudo: 264 indivíduos com critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico para Transtornos Mentais Quarta Edição (DSM-IV) para dependência atual de qualquer opioide com meia-vida semelhante à heroína ou morfina determinada por entrevista clínica estruturada (SCID) serão randomizados em um dos grupos de tratamento (132 indivíduos por grupo). Indivíduos com pelo menos 18 anos de idade com triagem toxicológica de urina positiva para opiáceos e negativo para metadona, LAM/LAAM ou buprenorfina durante a triagem, com capacidade de entender e fornecer consentimento informado por escrito que atendem a todos os critérios de inclusão e não atendem qualquer um dos critérios de exclusão pode ser randomizado no estudo.

Tratamentos: No Dia 1, os indivíduos são randomizados para lofexidina ou placebo e recebem lofexidina (0,8 mg [4 x 0,2 mg comprimidos de lofexidina] QID) ou placebo (4 comprimidos de placebo correspondentes QID). Lofexidina ou placebo serão administrados por via oral dentro de 15 minutos antes ou depois das 08:00, 13:00, 18:00 e 23:00 horas nos Dias 1-5. Nos dias 6 e 7, todos os indivíduos receberão placebo usando o mesmo esquema de dosagem acima.

Avaliações de eficácia: As medidas de resultado de eficácia primária serão as pontuações da Escala Curta de Abstinência de Opiáceos (SOWS-Gossop) (intervalo = 0-30) no Dia 3 da fase de tratamento definida como Dias 1-5, e o número de dias representando a duração de permanência no programa de tratamento após a randomização. SOWS-Gossop será administrado uma vez durante a linha de base no dia 1 antes da randomização e após 3,5 horas após a primeira dose nos dias 1 - 7. As medidas de resultados secundários que avaliam os efeitos do tratamento nos sintomas de abstinência de opioides incluem a proporção de indivíduos que requerem qualquer medicação concomitante para aliviar os sintomas de abstinência de opiáceos e a proporção de indivíduos que completaram. Além disso, as pontuações longitudinais compostas do SOWS-Gossop, Escala Objetiva de Retirada de Opiáceos (OOWS-Handelsman), Escala de Impressão Clínica Global Modificada (Sujeito e Avaliador) e Escala Visual Analógica - Eficácia (VAS-E) também serão usadas para avaliar a eficácia do tratamento para reduzir os sintomas de abstinência. OOWS-Handelsman, MGCI (Sujeito e Avaliador) e VAS-E serão administrados uma vez durante a Linha de Base no Dia 1 antes da randomização e 3,5 horas após a primeira dose nos Dias 1-7.

Avaliações de segurança: Depois de assinar o consentimento informado e preencher o questionário de consentimento, o sujeito concluirá as avaliações de triagem para determinar a elegibilidade para inscrição no estudo. Um exame físico completo será realizado no primeiro dia de triagem. Um exame físico repetido será realizado 3-4 horas após a randomização no Dia 1 e antes da alta no Dia 8 ou no término antecipado. Um ECG de 12 derivações será realizado no primeiro dia de triagem e imediatamente antes da admissão. Quatro horas após receber a primeira dose da medicação do estudo nos Dias 1-7, um ECG de 12 derivações também será conduzido. Um ECG de 12 derivações será feito antes da alta no dia 8 ou no término antecipado. Se, na opinião do investigador, forem observadas alterações clinicamente significativas no ECG, essas medições devem ser realizadas com mais frequência. Além disso, a próxima dose programada da medicação do estudo pode ser retida a critério do investigador, ou o sujeito pode ser descontinuado do estudo. Os indivíduos serão acordados e pesados ​​todas as manhãs antes do café da manhã. Os sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal) devem ser medidos 3 horas após cada dose da medicação do estudo às 08:00, 13:00 e 18:00 nos Dias 1-7 e antes da alta no Dia 8. Para as leituras de pressão arterial ortostática, os indivíduos permanecerão sentados por 3 minutos antes de uma leitura de pressão arterial e, em seguida, permanecerão em pé por 1 minuto antes de uma segunda leitura de pressão arterial. Testes de laboratório clínico serão feitos durante a triagem, no dia 7 ou no término antecipado, e conforme necessário na casa do médico critério. A amostra de urina coletada no primeiro dia da Triagem será dividida em duas alíquotas. Uma amostra irá para o laboratório local para testes confirmatórios de drogas. A outra amostra será utilizada para análise imediata de "vareta" de gravidez (somente para pacientes do sexo feminino). Um segundo teste de gravidez "dip-stick" será feito durante a linha de base, antes da randomização. Os eventos adversos e o uso concomitante de medicamentos serão avaliados todos os dias durante o estudo (dias 1-8).

Os indivíduos que demonstrarem sintomas de abstinência serão tratados com um tratamento padrão usando os medicamentos concomitantes listados na Seção 13.11. A pedido do sujeito, e a qualquer momento, o sujeito pode ser descontinuado do estudo sem prejuízo, e será medicamente estabilizado; o sujeito será então encaminhado, às custas do sujeito, para tratamento adicional.

Análise: As medidas de resultados primários e cada uma das medidas de resultados secundários serão analisadas usando métodos estatísticos apropriados para os grupos de intenção de tratar, avaliáveis ​​e de conclusão. O grupo Intenção de Tratar (ITT) é definido como os indivíduos que são randomizados para o tratamento. O grupo avaliável é definido como indivíduos no grupo ITT que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo e completam o SOWS pós-medicação no Dia 1. O grupo de conclusão consistirá em todos os pacientes do grupo ITT que atendem aos seguintes critérios: receber pelo menos uma dose do medicamento do estudo no dia 5 e concluir a avaliação SOWS-Gossop no dia 5.

Supõe-se que o tratamento com lofexidina, comparado ao placebo, será associado a uma redução significativa nos sintomas de abstinência de opiáceos. Todos os testes estatísticos serão bilaterais com uma taxa de erro tipo I de 5%. Os intervalos de confiança serão bilaterais com um coeficiente de confiança de 95%.

Resumos das características da população sujeita em ambos os grupos de tratamento na linha de base serão preparados para o grupo modificado de intenção de tratar e o grupo completo. Um resumo será preparado para mostrar abandonos/retenção ao longo do tempo em cada grupo e para subpopulações. Todos os eventos adversos serão relatados trimestralmente, indicando as contagens de eventos adversos únicos por sistema corporal e termo preferencial (codificados pelo MedDRA) conforme experimentado pelos participantes do estudo em ambos os grupos. Dados laboratoriais, exames físicos e sinais vitais serão relatados em forma de tabela.