STA-5326 Meslylate pour traiter l'inflammation intestinale associée à une immunodéficience variable commune
Une étude pilote sur l'innocuité et l'efficacité de l'inhibiteur oral de l'IL-12/23, le mésylate STA-5326, pour l'inflammation gastro-intestinale symptomatique associée à une immunodéficience variable commune
Cette étude déterminera si un médicament expérimental, le mésylate STA-5326, peut être utilisé en toute sécurité chez les patients atteints d'immunodéficience variable commune (DICV) qui présentent une inflammation de l'intestin. Il déterminera également si les patients qui prennent ce médicament présentent une amélioration de leurs symptômes, une diminution des produits chimiques inflammatoires dans l'intestin, des modifications de leurs cellules immunitaires et une amélioration du fonctionnement de leur intestin pour absorber les aliments.
Les patients âgés de 18 à 75 ans atteints de CVID et de diarrhée chronique ou d'une perte de poids involontaire de plus de 5 % de leur poids corporel antérieur au cours des 12 derniers mois peuvent être éligibles pour cette étude. Les candidats sont sélectionnés avec un examen de leurs dossiers médicaux, des antécédents médicaux et un examen physique, des analyses de sang, d'urine et de selles, des radiographies pulmonaires et un test cutané pour l'exposition à la tuberculose et un test respiratoire à l'hydrogène. Pour ce dernier, des échantillons d'haleine sont prélevés avant et toutes les 20 minutes (pendant 2 heures) après que le sujet ait bu une solution sucrée. Ce test détermine les effets digestifs des bactéries dans l'intestin supérieur. Les échantillons sont prélevés en faisant souffler le sujet dans un ballon.
Les participants sont soumis aux tests et procédures suivants :
Système immunitaire et évaluation gastro-intestinale
- Collecte de graisse dans les selles sur 48 heures (mesure la quantité de graisse non digérée dans les selles) : les sujets tiennent un journal de ce qu'ils mangent pendant une période de 48 heures. Au début des 48 heures, ils prennent deux capsules de colorant, puis prennent deux autres capsules 48 heures plus tard. Ils recueillent un échantillon de selles lorsqu'ils passent le deuxième ensemble de capsules dans leurs selles. Une collecte de selles supplémentaire de 24 heures est testée pour la perte de protéines dans les selles.
- Test d'absorption du D-xylose (mesure la capacité de l'intestin à absorber les nutriments) : les sujets boivent une solution de d-xylose (un substitut du sucre). Des échantillons de sang sont prélevés avant et 1 heure après avoir bu la solution.
- Endoscopie supérieure : un mince tube éclairé flexible est avancé dans la bouche pour évaluer l'œsophage, l'estomac et le début de l'intestin grêle.
- Endoscopie inférieure : un mince tube éclairé flexible est avancé dans le rectum pour évaluer le côlon.
Période de traitement (jours d'étude 1 à 57)
- Examen physique - jours d'étude 1, 8, 15, 29, 43 et 57
- Des échantillons de sang pour tester les niveaux de STA-5326 dans le sang. Aux jours 1 et 57 de l'étude, des échantillons sont prélevés avant la dose de médicament et 1, 2, 4, 6 et 8 heures après la dose ; au jour 29, un échantillon est prélevé avant la dose de médicament.
- Échantillons sanguins pour les tests de sécurité de routine - jours d'étude 1, 8, 15, 29, 43 et 57
- Antécédents médicamenteux - jours d'étude 1, 8, 15, 29, 43 et 57
- Entretien sur la douleur, l'inconfort et le bien-être - jours d'étude 1, 8, 15, 29, 43 et 57
- Test de grossesse pour les femmes susceptibles de devenir enceintes - jours d'étude 15, 43 et 57
- Test d'absorption du D-xylose - jours d'étude 29 et 57
- Électrocardiogramme - jours d'étude 29 et 57
- Test d'urine - jours d'étude 29 et 57
- Prise de sang pour la recherche sur les cellules immunitaires - journée d'étude 57
- Répétez les endoscopies et les études de la fonction intestinale (collectes de selles sur 24 et 48 heures)
Période de suivi (jour 85 et jour 113)
-Examen physique, tests sanguins, historique des médicaments, questions sur la douleur, l'inconfort et le bien-être
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le but de cette étude est d'évaluer la toxicité de l'inhibiteur oral de l'IL-12/23 STA-5326 mésylate chez des sujets atteints d'immunodéficience commune variable (DICV) et d'inflammation gastro-intestinale symptomatique associée. Le déficit immunitaire commun variable est un trouble cliniquement hétérogène caractérisé par une diminution des taux sériques d'immunoglobulines IgG et IgA. En plus des infections sino-pulmonaires à pyogènes chroniques ou récurrentes, de nombreux patients développent des manifestations gastro-intestinales non infectieuses qui peuvent être invalidantes ou fatales. Actuellement, il n'existe pas de traitement standard pour la maladie gastro-intestinale associée en dehors de l'intervention nutritionnelle empirique pour la perte de poids et des agents anti-diarrhéiques non spécifiques.
Récemment, l'inflammation intestinale compliquant le CVID a été caractérisée comme une réponse inflammatoire Th1, avec une production excessive de cytokines associée à la diarrhée et à la perte de poids ainsi qu'à une réduction de l'absorption du D-xylose et de la stéatorrhée. Ce protocole représente la première tentative de tester une thérapie anti-IL-12 spécifique dans ce groupe de patients ; il a déjà été démontré qu'une thérapie ciblée sur l'IL-12/23 traitait avec succès l'inflammation intestinale Th1 de la maladie de Crohn. Bien que ce protocole soit conçu pour mesurer l'innocuité du mésylate de STA-5326 chez les patients CVID, il mesurera également les effets sur les symptômes, la fonction intestinale, l'expression des marqueurs de surface des cellules immunitaires et la production de cytokines à partir des cellules mononucléaires des muqueuses sanguines et intestinales.
Les patients CVID présentant des symptômes gastro-intestinaux de malabsorption, de maldigestion et de diarrhée chronique seront inscrits à cette étude. Les sujets (jusqu'à un total de 10 personnes) recevront du mésylate de STA-5326 100 mg per os (PO) une fois par jour (QD) (équivalent à 70 mg de STA-5326 base libre) pendant 8 semaines. Les sujets auront des procédures de prétraitement et de fin d'étude, y compris des endoscopies supérieures et inférieures, pour mesurer les changements dans les réponses immunitaires et les mesures physiologiques de la fonction intestinale, ainsi qu'une surveillance de sécurité de routine tout au long de la période de traitement. Les variables comprendront les paramètres de sécurité (taux d'événements indésirables), cliniques (poids, fréquence des selles, résultats des tests d'absorption intestinale) et de laboratoire (tests de lymphocytes et de cytokines) pour une analyse statistique sommaire descriptive (n, moyenne, médiane, écart type, minimum et portée maximale).
Type d'étude
Inscription
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Un sujet est éligible à l'étude si tous les critères suivants sont remplis :
A donné son consentement éclairé par écrit avant le dépistage.
Est un homme ou une femme âgé de 18 à 75 ans.
Le CVID a-t-il été diagnostiqué définitivement avant le dépistage (sur la base des critères de l'IUIS).
A une perte documentée et involontaire de plus de 5 % de son poids corporel au cours de l'année écoulée ou a besoin de suppléments nutritionnels pour maintenir son poids corporel OU souffre de diarrhée chronique définie comme une plainte de selles liquides pendant au moins 4 semaines consécutives (et une production supérieure à 200 g de selles/24 h avec un régime d'au moins 1 600 calories avec 60 g de matières grasses.)
En cas de prise chronique d'antibiotiques oraux, doit avoir utilisé une dose stable de l'antibiotique en continu pendant au moins 2 semaines avant le début de la période de dépistage.
Ne pas prendre d'inhibiteurs/inducteurs potentiels du CYP3A4 (par exemple, antibiotiques macrolides, inhibiteurs de la protéase du VIH, antifongiques, jus de pamplemousse, millepertuis).
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Un sujet est exclu de l'étude si l'un des critères suivants est rempli :
Critères généraux :
A une maladie cliniquement significative (par exemple, rénale, hépatique, neurologique, cardiovasculaire, pulmonaire, endocrinologique, psychiatrique, hématologique, urologique ou autre maladie aiguë ou chronique) qui, de l'avis de l'investigateur, ferait du sujet un candidat inapproprié pour cet essai .
Est une femme qui a un test de grossesse sérique positif ou qui allaite.
Est une femme en âge de procréer ou un homme qui n'accepte pas d'utiliser deux formes de contraception au cours de l'étude et de la période de suivi.
Présente une hypersensibilité à l'un des composants du produit médicamenteux au mésylate STA 5326.
Possède l'une des valeurs de chimie clinique suivantes :
AST supérieure à 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
ALT supérieure à 2,5 x LSN.
Bilirubine sérique supérieure à 1,5 x LSN.
Créatinine sérique supérieure à 1,5 x LSN.
Phosphatase alcaline supérieure à 2,5 x LSN.
A un taux d'hémoglobine inférieur à 9 g/dL ou un hématocrite inférieur à 30 %.
A un temps de prothromine INR supérieur à 1,3 ou un temps de thromboplastine partielle supérieur à 3 secondes par rapport à la valeur de contrôle.
Présente les numérations cellulaires suivantes (cellules/microlitre) :
Nombre de plaquettes inférieur à 90 000 ou supérieur à 800 000.
Le nombre de globules blancs est inférieur à 1 500.
Les neutrophiles comptent moins de 900.
A une infection actuelle nécessitant des antibiotiques intraveineux, une infection locale grave (par exemple, cellulite, abcès) ou une infection systémique (par exemple, pneumonie, septicémie).
A des antécédents de cancer au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire excisé, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome cervical in situ.
A eu une dépendance à toute drogue, produit chimique ou alcool illicite au cours des 5 dernières années.
A des antécédents de tuberculose active (ou un CXR avec des résultats suggérant une ancienne infection tuberculeuse, y compris des lésions nodulaires calcifiées, une fibrose apicale ou des cicatrices pleurales), une hépatite B aiguë ou chronique, une hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
Critères gastro-intestinaux :
A un échantillon de selles positif pour une infection gastro-intestinale lors du dépistage.
A un test respiratoire à l'hydrogène positif
Critères de médication antérieure :
A reçu des corticostéroïdes parentéraux dans le mois précédant la réception du médicament à l'étude. L'utilisation de corticostéroïdes à court terme ou à dose unique comme régime de prétraitement pour les IgIV est acceptable.
A reçu un médicament expérimental dans les 3 mois précédant la réception du médicament à l'étude.
A reçu de la cyclosporine, du tacrolimus, du sirolimus ou du mycophénolate mofétil dans les 2 mois précédant la réception du médicament à l'étude.
A reçu un produit biologique (par exemple, infliximab, adalimumab, natalizumab, etc.) dans les 3 mois précédant la réception du médicament à l'étude.
A déjà reçu un traitement avec du mésylate de STA-5326, des anticorps anti-IL 12 ou d'autres inhibiteurs spécifiques de l'IL 12.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Hayes MP, Wang J, Norcross MA. Regulation of interleukin-12 expression in human monocytes: selective priming by interferon-gamma of lipopolysaccharide-inducible p35 and p40 genes. Blood. 1995 Jul 15;86(2):646-50.
- DeKruyff RH, Fang Y, Umetsu DT. Corticosteroids enhance the capacity of macrophages to induce Th2 cytokine synthesis in CD4+ lymphocytes by inhibiting IL-12 production. J Immunol. 1998 Mar 1;160(5):2231-7.
- Larsson S, Linden M. Effects of a corticosteroid, budesonide, on production of bioactive IL-12 by human monocytes. Cytokine. 1998 Oct;10(10):786-9. doi: 10.1006/cyto.1998.0362.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement de l'étude
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 060037
- 06-I-0037
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