Modafinil for behandling av kognitiv dysfunksjon ved schizofreni

Schizofreni er en kognisjonsforstyrrelse. De kognitive defektene ved schizofreni er tilstede ved begynnelsen av lidelsen, før medisineksponering, er vedvarende i perioder med remisjon og er sterkt relatert til funksjonelt utfall. Disse underskuddene inkluderer fremtredende prefrontale avhengige funksjoner. Mens eksisterende medisiner effektivt behandler psykotiske symptomer, viser de i beste fall beskjedne fordeler for kognitiv dysfunksjon. Studier av kognisjon i dyremodeller indikerer at nevrotransmittersystemene som medierer prefrontale avhengige kognitive prosesser generelt ikke er forsterket av eksisterende antipsykotiske medisiner. Derfor vil fremskritt i behandlingen av schizofreni kreve studier av midler med nye farmakologiske profiler for å etablere deres potensial til å rette opp kognitiv dysfunksjon.

Fremskritt i å forstå virkningsmekanismen til disse midlene vil også kreve integrasjon av farmakologi med en sofistikert metodikk for å teste kognisjon. Dette målet har vært sterkt forfulgt de siste årene med bruk av funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) for å studere farmakologiske effekter på kognisjon. fMRI-studier har identifisert det kortikale nettverket som tjener kognitiv kontroll og arbeidsminne, som er konsekvent svekket blant schizofrenipasienter. Studiet av medisineringseffekter på disse prosessene med fMRI (farmako-fMRI) vil tillate mer presis avgrensning av de kognitive mekanismene som er tilgjengelige for farmakologisk intervensjon.

Denne studien vil bruke fMRI for å studere effekten av modafinil på den funksjonelle nevroanatomien som ligger til grunn for prefrontale kognitive prosesser. Modafinil er en FDA-godkjent medisin med en unik farmakologisk profil og et økende utvalg av off-label indikasjoner. Dens nevrokjemiske effekter i dyremodeller inkluderer økning av ekstracellulært dopamin (DA), noradrenalin (NA) og glutamat i neocortex. Denne profilen er gunstig for forbedring av prefrontale kognitive prosesser. Disse nevrokjemiske effektene ser også ut til å være selektive for kortikale versus subkortikale hjerneregioner, noe som tyder på at modafinil kan ha minimale effekter på psykotiske symptomer, eller ekstrapyramidale, autonome og hormonelle bivirkninger. I tillegg skiller det seg fra amfetamin i struktur, nevrokjemisk profil og atferdseffekter, med lavere risiko for vanedannende eller cerebrovaskulære effekter. Nyere studier i dyremodeller, friske voksne og voksne med psykiatriske og nevrologiske lidelser indikerer at modafinil forbedrer prefrontale kognitive funksjoner. Dette antyder at modafinil er en ledende kandidat for behandling av kognitiv dysfunksjon ved schizofreni. Vi tar sikte på å teste modafinil-effekter på disse prosessene hos friske voksne, for å evaluere modafinil-effekter på normalområde kognisjon, og deretter evaluere utbedring av underskudd i disse funksjonene hos individer med schizofreni, både i en enkeltdoseforsøk og etterfulgt av en utprøving av vedvarende behandling.

Sammenligning 1. Effekten hos friske voksne og voksne med schizofreni/schizoaffektiv lidelse, av Modafinil 200 milligram enkelt oral dose versus placebo (dobbeltblind, balansert crossover-design), på ytelsen til kognitiv kontrolloppgave og på aktiviteten til dorsolateral prefrontal cortical (DLPFC) under kontekst prosessering og anterior cingulate cortex (ACC) under konfliktovervåkingsfaser av oppgaven, begge målt ved fMRI.

Sammenligning 2. Effekten hos voksne med schizofreni/schizoaffektiv lidelse, av 4-ukers randomisert, dobbeltblind behandling med Modafinil 200 milligram daglig versus placebo, på ytelsen til kognitiv kontrolloppgave, og på aktiviteten til dorsolateral prefrontal cortical (DLPFC) under kontekstbehandling , og anterior cingulate cortex (ACC) under konfliktovervåkingsfaser av oppgaven, begge målt ved fMRI.