Modafiniili kognitiivisten toimintahäiriöiden hoitoon skitsofreniassa

Skitsofrenia on kognitiohäiriö. Skitsofrenian kognitiiviset puutteet esiintyvät häiriön alkaessa ennen lääkitystä, ne ovat pysyviä remissiojaksojen aikana ja liittyvät vahvasti toiminnalliseen lopputulokseen. Nämä puutteet sisältävät näkyvästi esiotsasta riippuvaisia ​​toimintoja. Vaikka olemassa olevat lääkkeet hoitavat tehokkaasti psykoottisia oireita, niillä on parhaimmillaankin vaatimatonta hyötyä kognitiivisten toimintahäiriöiden hoidossa. Eläinmalleilla tehdyt kognitiotutkimukset osoittavat, että olemassa olevat antipsykoottiset lääkkeet eivät yleensä täydennä prefrontaalista riippuvia kognitiivisia prosesseja välittäviä välittäjäainejärjestelmiä. Siksi skitsofrenian hoidon edistyminen edellyttää sellaisten aineiden tutkimista, joilla on uudet farmakologiset profiilit, jotta voidaan selvittää niiden potentiaali parantaa kognitiivisia toimintahäiriöitä.

Edistyminen näiden aineiden vaikutusmekanismin ymmärtämisessä edellyttää myös farmakologian yhdistämistä kehittyneeseen kognition testausmenetelmään. Tähän tavoitteeseen on pyritty viime vuosina voimakkaasti käyttämällä funktionaalista magneettikuvausta (fMRI) tutkimaan farmakologisia vaikutuksia kognitioon. fMRI-tutkimukset ovat tunnistaneet aivokuoren verkoston, joka palvelee kognitiivista kontrollia ja työmuistia, jotka ovat jatkuvasti heikentyneet skitsofreniapotilailla. Tutkimus lääkityksen vaikutuksista näihin prosesseihin fMRI:llä (pharmaco-fMRI) mahdollistaa farmakologiseen interventioon soveltuvien kognitiivisten mekanismien tarkemman rajaamisen.

Tässä tutkimuksessa käytetään fMRI:tä tutkimaan modafiniilin vaikutuksia prefrontaalisten kognitiivisten prosessien taustalla olevaan toiminnalliseen neuroanatomiaan. Modafiniili on FDA:n hyväksymä lääke, jolla on ainutlaatuinen farmakologinen profiili ja kasvava valikoima off-label-indikaatioita. Sen neurokemialliset vaikutukset eläinmalleissa sisältävät solunulkoisen dopamiinin (DA), noradrenaliinin (NA) ja glutamaatin kohoamisen neokorteksissa. Tämä profiili on suotuisa prefrontaalisten kognitiivisten prosessien tehostamiselle. Nämä neurokemialliset vaikutukset näyttävät myös olevan selektiivisiä aivokuoren aivoalueille verrattuna subkortikaalisiin alueisiin, mikä viittaa siihen, että modafinililla voi olla minimaalisia vaikutuksia psykoottisiin oireisiin tai ekstrapyramidaalisiin, autonomisiin ja hormonaalisiin sivuvaikutuksiin. Lisäksi se eroaa amfetamiinista rakenteeltaan, neurokemialliselta profiililtaan ja käyttäytymisvaikutukseltaan, ja sillä on pienempi riippuvuutta aiheuttavien tai aivoverenkierron vaikutusten riski. Viimeaikaiset tutkimukset eläinmalleilla, terveillä aikuisilla ja aikuisilla, joilla on psykiatrisia ja neurologisia häiriöitä, osoittavat, että modafiniili parantaa prefrontaalisia kognitiivisia toimintoja. Tämä viittaa siihen, että modafiniili on johtava ehdokas skitsofrenian kognitiivisten toimintahäiriöiden hoidossa. Pyrimme testaamaan modafiniilin vaikutuksia näihin prosesseihin terveillä aikuisilla, jotta voimme arvioida modafiniilin vaikutuksia normaalialueen kognitioon ja arvioida sitten näiden toimintojen puutteiden korjaamista skitsofreniapotilailla sekä kerta-annostutkimuksessa että sen jälkeen jatkuvan hoidon koe.

Vertailu 1. Modafiniilin 200 milligramman oraalisen kerta-annoksen vaikutus terveillä aikuisilla ja skitsofreniaa/skitsoaffektiivista häiriötä sairastavilla aikuisilla plaseboon verrattuna (kaksoissokkoutettu, tasapainotettu crossover-suunnittelu), kognitiivisen kontrollitehtävän suorituskyvyn ja dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren (DLPFC) aktiivisuuteen kontekstin aikana prosessointi ja anterior cingulate cortex (ACC) tehtävän konfliktivalvontavaiheiden aikana, molemmat mitattuna fMRI:llä.

Vertailu 2. 4 viikon satunnaistetun, kaksoissokkoutetun modafiniilihoidon 200 milligrammaa päivässä verrattuna lumelääkkeeseen vaikutus kognitiivisen kontrollitehtävän suoritukseen ja dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren (DLPFC) aktiivisuuteen kontekstin käsittelyn aikana aikuisilla, joilla on skitsofrenia/skitsoaffektiivinen häiriö , ja anterior cingulate cortex (ACC) tehtävän konfliktivalvontavaiheiden aikana, molemmat mitattuna fMRI:llä.