Modafinil för behandling av kognitiv dysfunktion vid schizofreni

Schizofreni är en kognitionsstörning. De kognitiva bristerna av schizofreni är närvarande i början av störningen, före medicinexponering, är ihållande under perioder av remission och är starkt relaterade till funktionellt resultat. Dessa brister inkluderar framträdande prefrontalberoende funktioner. Medan befintliga mediciner effektivt behandlar psykotiska symtom, uppvisar de i bästa fall blygsamma fördelar för kognitiv dysfunktion. Studier av kognition i djurmodeller indikerar att neurotransmittorsystemen som förmedlar prefrontalberoende kognitiva processer i allmänhet inte förstärks av befintliga antipsykotiska mediciner. Därför kommer framsteg inom behandlingen av schizofreni att kräva studier av medel med nya farmakologiska profiler för att fastställa deras potential att åtgärda kognitiv dysfunktion.

Framsteg när det gäller att förstå verkningsmekanismen för dessa medel kommer också att kräva integrering av farmakologi med en sofistikerad metod för att testa kognition. Detta mål har eftersträvats starkt de senaste åren med användning av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) för att studera farmakologiska effekter på kognition. fMRI-studier har identifierat det kortikala nätverket som tjänar kognitiv kontroll och arbetsminne, vilka konsekvent är försämrade bland schizofrenipatienter. Studiet av medicineringseffekter på dessa processer med fMRI (farmako-fMRI) kommer att möjliggöra en mer exakt avgränsning av de kognitiva mekanismerna som är mottagliga för farmakologisk intervention.

Denna studie kommer att använda fMRI för att studera effekterna av modafinil på den funktionella neuroanatomin som ligger bakom prefrontala kognitiva processer. Modafinil är ett FDA-godkänt läkemedel med en unik farmakologisk profil och ett ökande utbud av off-label indikationer. Dess neurokemiska effekter i djurmodeller inkluderar förhöjda extracellulära dopamin (DA), noradrenalin (NA) och glutamat i neocortex. Denna profil är gynnsam för att förbättra prefrontala kognitiva processer. Dessa neurokemiska effekter verkar också vara selektiva för kortikala kontra subkortikala hjärnregioner, vilket tyder på att modafinil kan ha minimala effekter på psykotiska symtom eller extrapyramidala, autonoma och hormonella biverkningar. Dessutom skiljer det sig från amfetamin i struktur, neurokemisk profil och beteendeeffekter, med lägre risk för beroendeframkallande eller cerebrovaskulära effekter. Nyligen genomförda studier i djurmodeller, friska vuxna och vuxna med psykiatriska och neurologiska störningar indikerar att modafinil förbättrar prefrontala kognitiva funktioner. Detta tyder på att modafinil är en ledande kandidat för behandling av kognitiv dysfunktion vid schizofreni. Vi strävar efter att testa modafinils effekter på dessa processer hos friska vuxna, för att utvärdera modafinils effekter på normala kognition, och sedan utvärdera åtgärden av brister i dessa funktioner hos individer med schizofreni, både i en endosförsök och följt av ett försök med långvarig behandling.

Jämförelse 1. Effekten hos friska vuxna och vuxna med schizofreni/schizoaffektiv störning av Modafinil 200 milligram oral enkeldos kontra placebo (dubbelblind, balanserad överkorsningsdesign), på prestation av kognitiv kontrolluppgift och på aktiviteten hos dorsolateral prefrontal kortikal (DLPFC) under kontext bearbetning och främre cingulate cortex (ACC) under konfliktövervakningsfaser av uppgiften, båda mätt med fMRI.

Jämförelse 2. Effekten hos vuxna med schizofreni/schizoaffektiv störning av 4-veckors randomiserad, dubbelblind behandling med Modafinil 200 milligram dagligen jämfört med placebo, på prestation av kognitiv kontrolluppgift och på aktiviteten hos dorsolateral prefrontal kortikal (DLPFC) under kontextbearbetning , och främre cingulate cortex (ACC) under konfliktövervakningsfaser av uppgiften, båda mätt med fMRI.