Modafinilo para el tratamiento de la disfunción cognitiva en la esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno de la cognición. Los déficits cognitivos de la esquizofrenia están presentes al inicio del trastorno, antes de la exposición a la medicación, son persistentes durante los períodos de remisión y están fuertemente relacionados con el resultado funcional. Estos déficits incluyen prominentemente funciones dependientes prefrontales. Si bien los medicamentos existentes tratan eficazmente los síntomas psicóticos, en el mejor de los casos muestran un beneficio modesto para la disfunción cognitiva. Los estudios de la cognición en modelos animales indican que los sistemas de neurotransmisores que median los procesos cognitivos dependientes del prefrontal generalmente no aumentan con los medicamentos antipsicóticos existentes. Por lo tanto, los avances en el tratamiento de la esquizofrenia requerirán el estudio de agentes con perfiles farmacológicos novedosos para establecer su potencial para remediar la disfunción cognitiva.

Los avances en la comprensión del mecanismo de acción de estos agentes también requerirán la integración de la farmacología con una metodología sofisticada para evaluar la cognición. Este objetivo se ha perseguido intensamente en los últimos años con el uso de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) para estudiar los efectos farmacológicos sobre la cognición. Los estudios de fMRI han identificado la red cortical al servicio del control cognitivo y la memoria de trabajo, que se deterioran constantemente entre los pacientes con esquizofrenia. El estudio de los efectos de la medicación en estos procesos con fMRI (farmaco-fMRI) permitirá una delimitación más precisa de los mecanismos cognitivos susceptibles de intervención farmacológica.

Este estudio utilizará fMRI para estudiar los efectos del modafinilo en la neuroanatomía funcional subyacente a los procesos cognitivos prefrontales. Modafinil es un medicamento aprobado por la FDA con un perfil farmacológico único y una gama cada vez mayor de indicaciones fuera de etiqueta. Sus efectos neuroquímicos en modelos animales incluyen la elevación de la dopamina extracelular (DA), la noradrenalina (NA) y el glutamato en el neocórtex. Este perfil es favorable para la potenciación de los procesos cognitivos prefrontales. Estos efectos neuroquímicos también parecen ser selectivos para las regiones cerebrales corticales frente a las subcorticales, lo que sugiere que el modafinilo puede tener efectos mínimos sobre los síntomas psicóticos o efectos secundarios extrapiramidales, autonómicos y hormonales. Además, difiere de la anfetamina en estructura, perfil neuroquímico y efectos conductuales, con un menor riesgo de efectos adictivos o cerebrovasculares. Estudios recientes en modelos animales, adultos sanos y adultos con trastornos psiquiátricos y neurológicos indican que el modafinilo mejora las funciones cognitivas prefrontales. Esto sugiere que el modafinilo es un candidato principal para el tratamiento de la disfunción cognitiva en la esquizofrenia. Nuestro objetivo es probar los efectos del modafinilo en estos procesos en adultos sanos, con el fin de evaluar los efectos del modafinilo en la cognición de rango normal, y luego evaluar la remediación de los déficits en estas funciones en personas con esquizofrenia, tanto en un ensayo de dosis única como seguido de un ensayo de tratamiento sostenido.

Comparación 1. El efecto en adultos sanos y adultos con esquizofrenia/trastorno esquizoafectivo, de Modafinil 200 miligramos de dosis oral única versus placebo (diseño cruzado balanceado, doble ciego), en el desempeño de tareas de control cognitivo y en la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) durante el contexto procesamiento y la corteza cingulada anterior (ACC) durante las fases de monitoreo de conflictos de la tarea, ambos medidos por fMRI.

Comparación 2. El efecto en adultos con esquizofrenia/trastorno esquizoafectivo, del tratamiento doble ciego aleatorizado de 4 semanas con 200 miligramos diarios de modafinilo versus placebo, en el desempeño de tareas de control cognitivo y en la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) durante el procesamiento del contexto , y la corteza cingulada anterior (ACC) durante las fases de monitoreo de conflictos de la tarea, ambos medidos por fMRI.