Модафинил для лечения когнитивной дисфункции при шизофрении

Шизофрения — это расстройство познания. Когнитивный дефицит при шизофрении присутствует в начале расстройства, до применения лекарств, сохраняется в периоды ремиссии и тесно связан с функциональным исходом. Эти дефициты в значительной степени включают префронтально-зависимые функции. В то время как существующие лекарства эффективно лечат психотические симптомы, в лучшем случае они приносят скромную пользу при когнитивной дисфункции. Исследования когнитивных функций на животных моделях показывают, что нейротрансмиттерные системы, которые опосредуют префронтально-зависимые когнитивные процессы, обычно не усиливаются существующими нейролептиками. Таким образом, успехи в лечении шизофрении потребуют изучения агентов с новыми фармакологическими профилями, чтобы установить их потенциал для устранения когнитивной дисфункции.

Достижения в понимании механизма действия этих агентов также потребуют интеграции фармакологии со сложной методологией тестирования познания. Эта цель активно преследовалась в последние годы с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) для изучения фармакологического воздействия на когнитивные функции. Исследования фМРТ выявили корковую сеть, обслуживающую когнитивный контроль и рабочую память, которые постоянно нарушены у пациентов с шизофренией. Изучение влияния лекарств на эти процессы с помощью фМРТ (фармако-фМРТ) позволит более точно определить когнитивные механизмы, поддающиеся фармакологическому вмешательству.

В этом исследовании будет использоваться фМРТ для изучения влияния модафинила на функциональную нейроанатомию, лежащую в основе префронтальных когнитивных процессов. Модафинил — одобренный FDA препарат с уникальным фармакологическим профилем и растущим диапазоном показаний к применению не по прямому назначению. Его нейрохимические эффекты на животных моделях включают повышение уровня внеклеточного дофамина (DA), норадреналина (NA) и глутамата в неокортексе. Этот профиль благоприятен для усиления префронтальных когнитивных процессов. Эти нейрохимические эффекты также оказываются селективными в отношении корковых и подкорковых областей мозга, что позволяет предположить, что модафинил может оказывать минимальное влияние на психотические симптомы или экстрапирамидные, вегетативные и гормональные побочные эффекты. Кроме того, он отличается от амфетамина по структуре, нейрохимическому профилю и поведенческим эффектам меньшим риском привыкания или цереброваскулярных эффектов. Недавние исследования на животных моделях, здоровых взрослых и взрослых с психическими и неврологическими расстройствами показывают, что модафинил улучшает префронтальные когнитивные функции. Это говорит о том, что модафинил является ведущим кандидатом для лечения когнитивной дисфункции при шизофрении. Мы стремимся проверить влияние модафинила на эти процессы у здоровых взрослых, чтобы оценить влияние модафинила на когнитивные функции в нормальном диапазоне, а затем оценить восстановление дефицита этих функций у людей с шизофренией, как в испытании однократной дозы, так и в последующем. испытание продолжительного лечения.

Сравнение 1. Влияние однократной пероральной дозы модафинила 200 мг у здоровых взрослых и взрослых с шизофренией/шизоаффективным расстройством по сравнению с плацебо (двойной слепой, сбалансированный перекрестный дизайн) на выполнение задач когнитивного контроля и на активность дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК) во время контекста обработка и передняя поясная кора (ACC) во время фаз наблюдения за конфликтом задачи, оба измеряются фМРТ.

Сравнение 2. Влияние 4-недельного рандомизированного двойного слепого лечения модафинилом в дозе 200 мг в день по сравнению с плацебо у взрослых с шизофренией/шизоаффективным расстройством на выполнение задач когнитивного контроля и на активность дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК) во время обработки контекста , и передняя поясная кора (ACC) во время фаз наблюдения за конфликтом задачи, оба измерены фМРТ.