Modafinil per il trattamento della disfunzione cognitiva nella schizofrenia

La schizofrenia è un disturbo della cognizione. I deficit cognitivi della schizofrenia sono presenti all'inizio del disturbo, prima dell'esposizione ai farmaci, sono persistenti durante i periodi di remissione e sono fortemente correlati all'esito funzionale. Questi deficit includono in modo prominente le funzioni dipendenti dal prefrontale. Sebbene i farmaci esistenti trattino efficacemente i sintomi psicotici, mostrano nel migliore dei casi un modesto beneficio per la disfunzione cognitiva. Gli studi sulla cognizione nei modelli animali indicano che i sistemi di neurotrasmettitori che mediano i processi cognitivi dipendenti dal prefrontale non sono generalmente potenziati dai farmaci antipsicotici esistenti. Pertanto, i progressi nel trattamento della schizofrenia richiederanno lo studio di agenti con nuovi profili farmacologici per stabilire il loro potenziale per rimediare alla disfunzione cognitiva.

I progressi nella comprensione del meccanismo d'azione di questi agenti richiederanno anche l'integrazione della farmacologia con una metodologia sofisticata per testare la cognizione. Questo obiettivo è stato fortemente perseguito negli ultimi anni con l'uso della risonanza magnetica funzionale (fMRI) per studiare gli effetti farmacologici sulla cognizione. Gli studi fMRI hanno identificato la rete corticale al servizio del controllo cognitivo e della memoria di lavoro, che sono costantemente compromesse tra i pazienti affetti da schizofrenia. Lo studio degli effetti dei farmaci su questi processi con la fMRI (farmaco-fMRI) permetterà di delineare in modo più preciso i meccanismi cognitivi suscettibili di intervento farmacologico.

Questo studio utilizzerà la fMRI per studiare gli effetti del modafinil sulla neuroanatomia funzionale alla base dei processi cognitivi prefrontali. Modafinil è un farmaco approvato dalla FDA con un profilo farmacologico unico e una gamma crescente di indicazioni off-label. I suoi effetti neurochimici nei modelli animali includono l'aumento della dopamina extracellulare (DA), della noradrenalina (NA) e del glutammato nella neocorteccia. Questo profilo è favorevole per il potenziamento dei processi cognitivi prefrontali. Questi effetti neurochimici sembrano anche essere selettivi per le regioni cerebrali corticali rispetto a quelle subcorticali, suggerendo che il modafinil può avere effetti minimi sui sintomi psicotici o effetti collaterali extrapiramidali, autonomici e ormonali. Inoltre, differisce dall'anfetamina per struttura, profilo neurochimico ed effetti comportamentali, con un minor rischio di effetti di dipendenza o cerebrovascolari. Studi recenti su modelli animali, adulti sani e adulti con disturbi psichiatrici e neurologici indicano che il modafinil migliora le funzioni cognitive prefrontali. Ciò suggerisce che modafinil è un candidato principale per il trattamento della disfunzione cognitiva nella schizofrenia. Miriamo a testare gli effetti del modafinil su questi processi negli adulti sani, al fine di valutare gli effetti del modafinil sulla cognizione normale, e quindi valutare la correzione dei deficit in queste funzioni negli individui con schizofrenia, sia in uno studio a dose singola che seguito da una prova di trattamento prolungato.

Confronto 1. L'effetto in adulti sani e adulti con schizofrenia/disturbo schizoaffettivo, di Modafinil 200 milligrammi singola dose orale rispetto al placebo (design in doppio cieco, crossover bilanciato), sulle prestazioni del compito di controllo cognitivo e sull'attività della corticale prefrontale dorsolaterale (DLPFC) durante il contesto elaborazione e corteccia cingolata anteriore (ACC) durante le fasi di monitoraggio del conflitto del compito, entrambi misurati mediante fMRI.

Confronto 2. L'effetto negli adulti con schizofrenia/disturbo schizoaffettivo, di 4 settimane di trattamento randomizzato, in doppio cieco con Modafinil 200 milligrammi al giorno rispetto al placebo, sulle prestazioni del compito di controllo cognitivo e sull'attività della corticale prefrontale dorsolaterale (DLPFC) durante l'elaborazione del contesto e corteccia cingolata anteriore (ACC) durante le fasi di monitoraggio del conflitto del compito, entrambi misurati mediante fMRI.