Modafinil w leczeniu zaburzeń poznawczych w schizofrenii

Schizofrenia to zaburzenie funkcji poznawczych. Deficyty poznawcze schizofrenii są obecne na początku choroby, przed ekspozycją na leki, utrzymują się w okresach remisji i są silnie związane z wynikami funkcjonalnymi. Deficyty te wyraźnie obejmują funkcje zależne od przedczołowych. Chociaż istniejące leki skutecznie leczą objawy psychotyczne, w najlepszym razie wykazują niewielkie korzyści w przypadku dysfunkcji poznawczych. Badania funkcji poznawczych na modelach zwierzęcych wskazują, że systemy neuroprzekaźników, które pośredniczą w procesach poznawczych zależnych od przedczołowych, nie są generalnie wzmacniane przez istniejące leki przeciwpsychotyczne. Dlatego postępy w leczeniu schizofrenii będą wymagały badania środków o nowych profilach farmakologicznych w celu ustalenia ich potencjału w naprawie dysfunkcji poznawczych.

Postępy w zrozumieniu mechanizmu działania tych środków będą również wymagały integracji farmakologii z wyrafinowaną metodologią testowania funkcji poznawczych. Cel ten był intensywnie realizowany w ostatnich latach z wykorzystaniem funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) do badania wpływu farmakologicznego na funkcje poznawcze. Badania fMRI zidentyfikowały sieć korową podporządkowaną kontroli poznawczej i pamięci roboczej, które są stale upośledzone u pacjentów ze schizofrenią. Badanie wpływu leków na te procesy za pomocą fMRI (pharmaco-fMRI) pozwoli na dokładniejsze określenie mechanizmów poznawczych podatnych na interwencję farmakologiczną.

To badanie wykorzysta fMRI do zbadania wpływu modafinilu na funkcjonalną neuroanatomię leżącą u podstaw przedczołowych procesów poznawczych. Modafinil jest lekiem zatwierdzonym przez FDA o unikalnym profilu farmakologicznym i coraz większej liczbie wskazań pozarejestracyjnych. Jego działanie neurochemiczne w modelach zwierzęcych obejmuje podwyższenie zewnątrzkomórkowej dopaminy (DA), noradrenaliny (NA) i glutaminianu w korze nowej. Profil ten sprzyja wzmocnieniu przedczołowych procesów poznawczych. Te efekty neurochemiczne wydają się być również selektywne dla korowych i podkorowych obszarów mózgu, co sugeruje, że modafinil może mieć minimalny wpływ na objawy psychotyczne lub pozapiramidowe, autonomiczne i hormonalne skutki uboczne. Ponadto różni się od amfetaminy strukturą, profilem neurochemicznym i efektami behawioralnymi, przy mniejszym ryzyku uzależnień lub skutków naczyniowo-mózgowych. Ostatnie badania na modelach zwierzęcych, zdrowych dorosłych i dorosłych z zaburzeniami psychicznymi i neurologicznymi wskazują, że modafinil poprawia funkcje poznawcze przedczołowe. Sugeruje to, że modafinil jest wiodącym kandydatem do leczenia dysfunkcji poznawczych w schizofrenii. Naszym celem jest przetestowanie wpływu modafinilu na te procesy u zdrowych osób dorosłych, aby ocenić wpływ modafinilu na funkcje poznawcze w normalnym zakresie, a następnie ocenić naprawę deficytów tych funkcji u osób ze schizofrenią, zarówno w badaniu z pojedynczą dawką, jak i następnie próba trwałego leczenia.

Porównanie 1. Wpływ u zdrowych osób dorosłych i osób dorosłych ze schizofrenią/zaburzeniami schizoafektywnymi pojedynczej dawki doustnej modafinilu 200 miligramów w porównaniu z placebo (podwójnie ślepy, zrównoważony projekt krzyżowy), na wykonywanie zadań kontroli poznawczej oraz na aktywność grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) podczas kontekstu przetwarzania i przedniej części kory zakrętu obręczy (ACC) podczas faz monitorowania konfliktu zadania, oba mierzone za pomocą fMRI.

Porównanie 2. Wpływ u dorosłych ze schizofrenią/zaburzeniami schizoafektywnymi, 4-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie ślepego leczenia modafinilem 200 miligramów dziennie w porównaniu z placebo, na wykonywanie zadań kontroli poznawczej oraz na aktywność grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) podczas przetwarzania kontekstu i przedniej kory zakrętu obręczy (ACC) podczas faz monitorowania konfliktu zadania, oba mierzone za pomocą fMRI.