Modafinil pro léčbu kognitivní dysfunkce u schizofrenie

Schizofrenie je porucha kognice. Kognitivní deficity schizofrenie jsou přítomny na počátku poruchy, před expozicí medikaci, přetrvávají během období remise a silně souvisí s funkčním výsledkem. Tyto deficity výrazně zahrnují prefrontální závislé funkce. Zatímco existující léky účinně léčí psychotické symptomy, vykazují v nejlepším případě mírný přínos pro kognitivní dysfunkci. Studie kognice na zvířecích modelech naznačují, že systémy neurotransmiterů, které zprostředkovávají prefrontálně závislé kognitivní procesy, nejsou obecně rozšířeny existujícími antipsychotickými léky. Pokroky v léčbě schizofrenie proto budou vyžadovat studium látek s novými farmakologickými profily, aby se zjistil jejich potenciál k nápravě kognitivní dysfunkce.

Pokrok v pochopení mechanismu účinku těchto látek bude také vyžadovat integraci farmakologie se sofistikovanou metodikou testování kognice. Tento cíl byl v posledních letech silně sledován s využitím funkční magnetické rezonance (fMRI) ke studiu farmakologických účinků na kognici. Studie fMRI identifikovaly kortikální síť zajišťující kognitivní kontrolu a pracovní paměť, které jsou u pacientů se schizofrenií trvale narušeny. Studium účinků léků na tyto procesy pomocí fMRI (farmako-fMRI) umožní přesnější vymezení kognitivních mechanismů přístupných farmakologické intervenci.

Tato studie bude používat fMRI ke studiu účinků modafinilu na funkční neuroanatomii, která je základem prefrontálních kognitivních procesů. Modafinil je lék schválený FDA s jedinečným farmakologickým profilem a rostoucím rozsahem off-label indikací. Mezi jeho neurochemické účinky na zvířecích modelech patří zvýšení extracelulárního dopaminu (DA), noradrenalinu (NA) a glutamátu v neokortexu. Tento profil je příznivý pro posílení prefrontálních kognitivních procesů. Tyto neurochemické účinky se také zdají být selektivní pro kortikální versus subkortikální oblasti mozku, což naznačuje, že modafinil může mít minimální účinky na psychotické symptomy nebo extrapyramidové, autonomní a hormonální vedlejší účinky. Kromě toho se od amfetaminu liší strukturou, neurochemickým profilem a behaviorálními účinky, s nižším rizikem návykových nebo cerebrovaskulárních účinků. Nedávné studie na zvířecích modelech, zdravých dospělých a dospělých s psychiatrickými a neurologickými poruchami ukazují, že modafinil zlepšuje prefrontální kognitivní funkce. To naznačuje, že modafinil je předním kandidátem pro léčbu kognitivní dysfunkce u schizofrenie. Naším cílem je otestovat účinky modafinilu na tyto procesy u zdravých dospělých, abychom vyhodnotili účinky modafinilu na kognici v normálním rozsahu, a poté vyhodnotit nápravu deficitů těchto funkcí u jedinců se schizofrenií, a to jak ve studii s jednorázovou dávkou, tak následované zkouška trvalé léčby.

Srovnání 1. Účinek u zdravých dospělých a dospělých se schizofrenií/schizoafektivní poruchou, jednorázová perorální dávka 200 miligramů Modafinilu oproti placebu (dvojitě zaslepený, vyvážený zkřížený design), na plnění úkolu kognitivní kontroly a na aktivitu dorzolaterální prefrontální kortikální (DLPFC) během kontextu zpracování a přední cingulární kůra (ACC) během fází monitorování konfliktu úkolu, obojí měřeno fMRI.

Srovnání 2. Účinek 4týdenní randomizované, dvojitě zaslepené léčby modafinilem 200 miligramů denně oproti placebu u dospělých se schizofrenií/schizoafektivní poruchou na plnění úkolů kognitivní kontroly a na aktivitu dorzolaterální prefrontální kortikální (DLPFC) během zpracování kontextu a přední cingulární kůra (ACC) během fází monitorování konfliktu při úkolu, obojí měřeno fMRI.