Modafinil til behandling af kognitiv dysfunktion ved skizofreni

Skizofreni er en kognitionsforstyrrelse. De kognitive mangler ved skizofreni er til stede ved sygdommens begyndelse, før medicineksponering, er vedvarende i perioder med remission og er stærkt relateret til funktionelt resultat. Disse underskud omfatter fremtrædende præfrontale afhængige funktioner. Mens eksisterende medicin effektivt behandler psykotiske symptomer, udviser de i bedste fald beskedne fordele for kognitiv dysfunktion. Undersøgelser af kognition i dyremodeller indikerer, at de neurotransmittersystemer, der medierer præfrontale afhængige kognitive processer, generelt ikke er forstærket af eksisterende antipsykotisk medicin. Derfor vil fremskridt i behandlingen af ​​skizofreni kræve undersøgelse af midler med nye farmakologiske profiler for at fastslå deres potentiale til at afhjælpe kognitiv dysfunktion.

Fremskridt i forståelsen af ​​disse midlers virkningsmekanisme vil også kræve integration af farmakologi med en sofistikeret metode til testning af kognition. Dette mål er blevet stærkt forfulgt i de senere år med brugen af ​​funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) til at studere farmakologiske virkninger på kognition. fMRI-undersøgelser har identificeret det kortikale netværk, der tjener kognitiv kontrol og arbejdshukommelse, som konsekvent er svækket blandt skizofrenipatienter. Studiet af medicineffekter på disse processer med fMRI (farmako-fMRI) vil tillade den mere præcise afgrænsning af de kognitive mekanismer, der er modtagelige for farmakologisk intervention.

Denne undersøgelse vil bruge fMRI til at studere virkningerne af modafinil på den funktionelle neuroanatomi, der ligger til grund for præfrontale kognitive processer. Modafinil er en FDA-godkendt medicin med en unik farmakologisk profil og et stigende udvalg af off-label indikationer. Dens neurokemiske virkninger i dyremodeller inkluderer forhøjelse af ekstracellulær dopamin (DA), noradrenalin (NA) og glutamat i neocortex. Denne profil er gunstig til forbedring af præfrontale kognitive processer. Disse neurokemiske virkninger ser også ud til at være selektive for kortikale versus subkortikale hjerneregioner, hvilket tyder på, at modafinil kan have minimale effekter på psykotiske symptomer eller ekstrapyramidale, autonome og hormonelle bivirkninger. Derudover adskiller det sig fra amfetamin i struktur, neurokemisk profil og adfærdsmæssige effekter, med en lavere risiko for vanedannende eller cerebrovaskulære effekter. Nylige undersøgelser i dyremodeller, raske voksne og voksne med psykiatriske og neurologiske lidelser indikerer, at modafinil forbedrer præfrontale kognitive funktioner. Dette tyder på, at modafinil er en førende kandidat til behandling af kognitiv dysfunktion ved skizofreni. Vi sigter mod at teste modafinils virkninger på disse processer hos raske voksne for at evaluere modafinils virkninger på normalområdets kognition og derefter evaluere afhjælpningen af ​​underskud i disse funktioner hos personer med skizofreni, både i et enkeltdosisforsøg og efterfulgt af et forsøg med vedvarende behandling.

Sammenligning 1. Effekten hos raske voksne og voksne med skizofreni/skizoaffektiv lidelse af Modafinil 200 milligram enkelt oral dosis versus placebo (dobbeltblindt, afbalanceret crossover-design), på udførelse af kognitiv kontrolopgave og på aktiviteten af ​​dorsolateral præfrontal cortical (DLPFC) under kontekst behandling og anterior cingulate cortex (ACC) under konfliktovervågningsfaser af opgaven, begge målt ved fMRI.

Sammenligning 2. Effekten hos voksne med skizofreni/skizoaffektiv lidelse af 4-ugers randomiseret, dobbeltblind behandling med Modafinil 200 milligram daglig versus placebo, på udførelsen af ​​kognitiv kontrolopgave og på aktiviteten af ​​dorsolateral præfrontal cortical (DLPFC) under kontekstbehandling , og anterior cingulate cortex (ACC) under konfliktovervågningsfaser af opgaven, begge målt ved fMRI.