Modafinil para o tratamento da disfunção cognitiva na esquizofrenia

A esquizofrenia é um distúrbio da cognição. Os déficits cognitivos da esquizofrenia estão presentes no início do transtorno, antes da exposição à medicação, são persistentes durante os períodos de remissão e estão fortemente relacionados ao resultado funcional. Esses déficits incluem proeminentemente funções pré-frontais dependentes. Embora os medicamentos existentes tratem efetivamente os sintomas psicóticos, eles exibem, na melhor das hipóteses, um benefício modesto para a disfunção cognitiva. Estudos de cognição em modelos animais indicam que os sistemas de neurotransmissores que medeiam os processos cognitivos dependentes pré-frontais geralmente não são aumentados pelos medicamentos antipsicóticos existentes. Portanto, os avanços no tratamento da esquizofrenia exigirão o estudo de agentes com novos perfis farmacológicos para estabelecer seu potencial para remediar a disfunção cognitiva.

Avanços na compreensão do mecanismo de ação desses agentes também exigirão a integração da farmacologia com uma metodologia sofisticada para testar a cognição. Este objetivo tem sido fortemente perseguido nos últimos anos com o uso da ressonância magnética funcional (fMRI) para estudar os efeitos farmacológicos na cognição. Estudos de fMRI identificaram a rede cortical que auxilia o controle cognitivo e a memória de trabalho, que são consistentemente prejudicados entre os pacientes com esquizofrenia. O estudo dos efeitos da medicação nestes processos com fMRI (pharmaco-fMRI) permitirá o delineamento mais preciso dos mecanismos cognitivos passíveis de intervenção farmacológica.

Este estudo usará fMRI para estudar os efeitos do modafinil na neuroanatomia funcional subjacente aos processos cognitivos pré-frontais. Modafinil é um medicamento aprovado pela FDA com um perfil farmacológico único e uma gama crescente de indicações off-label. Seus efeitos neuroquímicos em modelos animais incluem elevação de dopamina extracelular (DA), noradrenalina (NA) e glutamato no neocórtex. Este perfil é favorável para o aprimoramento dos processos cognitivos pré-frontais. Esses efeitos neuroquímicos também parecem ser seletivos para regiões cerebrais corticais versus subcorticais, sugerindo que o modafinil pode ter efeitos mínimos sobre sintomas psicóticos ou efeitos colaterais extrapiramidais, autonômicos e hormonais. Além disso, difere da anfetamina em estrutura, perfil neuroquímico e efeitos comportamentais, com menor risco de efeitos aditivos ou cerebrovasculares. Estudos recentes em modelos animais, adultos saudáveis ​​e adultos com distúrbios psiquiátricos e neurológicos indicam que o modafinil melhora as funções cognitivas pré-frontais. Isso sugere que o modafinil é um dos principais candidatos para o tratamento da disfunção cognitiva na esquizofrenia. Nosso objetivo é testar os efeitos do modafinil nesses processos em adultos saudáveis, a fim de avaliar os efeitos do modafinil na cognição normal e, em seguida, avaliar a remediação de déficits nessas funções em indivíduos com esquizofrenia, tanto em um ensaio de dose única quanto seguido por uma tentativa de tratamento sustentado.

Comparação 1. O efeito em adultos saudáveis ​​e adultos com esquizofrenia/transtorno esquizoafetivo, de Modafinil 200 miligramas dose oral única versus placebo (duplo-cego, design cruzado balanceado), no desempenho da tarefa de controle cognitivo e na atividade do córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) durante o contexto processamento e córtex cingulado anterior (ACC) durante as fases de monitoramento de conflito da tarefa, ambos medidos por fMRI.

Comparação 2. O efeito em adultos com esquizofrenia/transtorno esquizoafetivo, de 4 semanas de tratamento randomizado, duplo-cego com Modafinil 200 miligramas por dia versus placebo, no desempenho da tarefa de controle cognitivo e na atividade do córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) durante o processamento do contexto , e córtex cingulado anterior (ACC) durante as fases de monitoramento de conflito da tarefa, ambos medidos por fMRI.