Modafinil voor de behandeling van cognitieve disfunctie bij schizofrenie

Schizofrenie is een cognitieve stoornis. De cognitieve tekorten van schizofrenie zijn aanwezig bij het begin van de stoornis, voorafgaand aan de blootstelling aan medicatie, zijn aanhoudend tijdens perioden van remissie en zijn sterk gerelateerd aan het functionele resultaat. Deze tekorten omvatten prominent prefrontaalafhankelijke functies. Hoewel bestaande medicijnen psychotische symptomen effectief behandelen, vertonen ze op zijn best een bescheiden voordeel voor cognitieve stoornissen. Studies naar cognitie in diermodellen geven aan dat de neurotransmittersystemen die prefrontaalafhankelijke cognitieve processen mediëren over het algemeen niet worden versterkt door bestaande antipsychotica. Voor vooruitgang in de behandeling van schizofrenie is daarom de studie van middelen met nieuwe farmacologische profielen nodig om hun potentieel om cognitieve disfunctie te verhelpen vast te stellen.

Vooruitgang in het begrijpen van het werkingsmechanisme van deze middelen vereist ook de integratie van farmacologie met een geavanceerde methodologie voor het testen van cognitie. Dit doel is de afgelopen jaren sterk nagestreefd met het gebruik van functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) om farmacologische effecten op cognitie te bestuderen. fMRI-onderzoeken hebben het corticale netwerk geïdentificeerd dat de cognitieve controle en het werkgeheugen ondersteunt, die consistent aangetast zijn bij schizofreniepatiënten. De studie van medicatie-effecten op deze processen met fMRI (pharmaco-fMRI) zal het mogelijk maken de cognitieve mechanismen die vatbaar zijn voor farmacologische interventie nauwkeuriger af te bakenen.

Deze studie zal fMRI gebruiken om de effecten van modafinil op de functionele neuroanatomie die ten grondslag ligt aan prefrontale cognitieve processen te bestuderen. Modafinil is een door de FDA goedgekeurd medicijn met een uniek farmacologisch profiel en een toenemend aantal off-label indicaties. De neurochemische effecten ervan in diermodellen omvatten verhoging van extracellulair dopamine (DA), noradrenaline (NA) en glutamaat in de neocortex. Dit profiel is gunstig voor de verbetering van prefrontale cognitieve processen. Deze neurochemische effecten lijken ook selectief te zijn voor corticale versus subcorticale hersengebieden, wat suggereert dat modafinil minimale effecten kan hebben op psychotische symptomen, of extrapiramidale, autonome en hormonale bijwerkingen. Bovendien verschilt het van amfetamine in structuur, neurochemisch profiel en gedragseffecten, met een lager risico op verslavende of cerebrovasculaire effecten. Recente studies in diermodellen, gezonde volwassenen en volwassenen met psychiatrische en neurologische aandoeningen geven aan dat modafinil prefrontale cognitieve functies verbetert. Dit suggereert dat modafinil een toonaangevende kandidaat is voor de behandeling van cognitieve disfunctie bij schizofrenie. We streven ernaar de effecten van modafinil op deze processen bij gezonde volwassenen te testen, om de effecten van modafinil op de cognitie van het normale bereik te evalueren, en vervolgens het herstel van tekorten in deze functies bij personen met schizofrenie te evalueren, zowel in een proef met een enkele dosis als gevolgd door een proef van langdurige behandeling.

Vergelijking 1. Het effect bij gezonde volwassenen en volwassenen met schizofrenie/schizoaffectieve stoornis, van Modafinil 200 milligram enkelvoudige orale dosis versus placebo (dubbelblind, gebalanceerd cross-over ontwerp), op cognitieve controletaakprestaties en op activiteit van dorsolaterale prefrontale corticale (DLPFC) tijdens context verwerking en anterieure cingulate cortex (ACC) tijdens conflictbewakingsfasen van de taak, beide gemeten met fMRI.

Vergelijking 2. Het effect bij volwassenen met schizofrenie/schizoaffectieve stoornis, van 4 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde behandeling met Modafinil 200 milligram per dag versus placebo, op cognitieve controletaakprestaties en op activiteit van dorsolaterale prefrontale corticaal (DLPFC) tijdens contextverwerking en anterior cingulate cortex (ACC) tijdens conflictbewakingsfasen van de taak, beide gemeten met fMRI.