Modafinil zur Behandlung von kognitiver Dysfunktion bei Schizophrenie

Schizophrenie ist eine Erkenntnisstörung. Die kognitiven Defizite der Schizophrenie sind zu Beginn der Störung vorhanden, vor der Einnahme von Medikamenten, bleiben während Remissionsperioden bestehen und stehen in engem Zusammenhang mit dem funktionellen Ergebnis. Zu diesen Defiziten gehören vor allem präfrontal abhängige Funktionen. Während vorhandene Medikamente psychotische Symptome wirksam behandeln, zeigen sie bestenfalls einen bescheidenen Nutzen für kognitive Dysfunktion. Kognitionsstudien in Tiermodellen weisen darauf hin, dass die Neurotransmittersysteme, die präfrontal-abhängige kognitive Prozesse vermitteln, im Allgemeinen nicht durch vorhandene antipsychotische Medikamente verstärkt werden. Daher erfordern Fortschritte in der Behandlung von Schizophrenie die Untersuchung von Wirkstoffen mit neuartigen pharmakologischen Profilen, um ihr Potenzial zur Behebung kognitiver Dysfunktionen nachzuweisen.

Fortschritte beim Verständnis des Wirkungsmechanismus dieser Mittel erfordern auch die Integration der Pharmakologie mit einer ausgeklügelten Methodik zum Testen der Kognition. Dieses Ziel wurde in den letzten Jahren mit der Verwendung der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) zur Untersuchung pharmakologischer Wirkungen auf die Kognition stark verfolgt. fMRT-Studien haben das kortikale Netzwerk identifiziert, das der kognitiven Kontrolle und dem Arbeitsgedächtnis dient, die bei Schizophrenie-Patienten durchweg beeinträchtigt sind. Die Untersuchung von Medikamentenwirkungen auf diese Prozesse mit fMRI (Pharmaco-fMRI) wird eine genauere Abgrenzung der kognitiven Mechanismen ermöglichen, die einer pharmakologischen Intervention zugänglich sind.

Diese Studie wird fMRI verwenden, um die Auswirkungen von Modafinil auf die funktionelle Neuroanatomie zu untersuchen, die den präfrontalen kognitiven Prozessen zugrunde liegt. Modafinil ist ein von der FDA zugelassenes Medikament mit einem einzigartigen pharmakologischen Profil und einem zunehmenden Spektrum an Off-Label-Indikationen. Seine neurochemischen Wirkungen in Tiermodellen umfassen die Erhöhung von extrazellulärem Dopamin (DA), Noradrenalin (NA) und Glutamat im Neocortex. Dieses Profil ist günstig für die Verbesserung präfrontaler kognitiver Prozesse. Diese neurochemischen Wirkungen scheinen auch selektiv für kortikale gegenüber subkortikalen Gehirnregionen zu sein, was darauf hindeutet, dass Modafinil möglicherweise minimale Auswirkungen auf psychotische Symptome oder extrapyramidale, autonome und hormonelle Nebenwirkungen hat. Darüber hinaus unterscheidet es sich von Amphetamin in Struktur, neurochemischem Profil und Verhaltenseffekten, mit einem geringeren Risiko für suchterzeugende oder zerebrovaskuläre Wirkungen. Jüngste Studien an Tiermodellen, gesunden Erwachsenen und Erwachsenen mit psychiatrischen und neurologischen Störungen zeigen, dass Modafinil die präfrontalen kognitiven Funktionen verbessert. Dies deutet darauf hin, dass Modafinil ein führender Kandidat für die Behandlung kognitiver Dysfunktion bei Schizophrenie ist. Unser Ziel ist es, die Auswirkungen von Modafinil auf diese Prozesse bei gesunden Erwachsenen zu testen, um die Auswirkungen von Modafinil auf die Kognition im Normalbereich zu bewerten und dann die Behebung von Defiziten in diesen Funktionen bei Personen mit Schizophrenie zu bewerten, sowohl in einer Einzeldosisstudie als auch in Folge ein Versuch einer nachhaltigen Behandlung.

Vergleich 1. Die Wirkung einer oralen Einzeldosis von 200 Milligramm Modafinil im Vergleich zu Placebo (doppelblindes, ausgewogenes Crossover-Design) bei gesunden Erwachsenen und Erwachsenen mit Schizophrenie/schizoaffektiver Störung auf die Leistung bei kognitiven Kontrollaufgaben und auf die Aktivität des dorsolateralen präfrontalen Kortikalis (DLPFC) während des Kontexts Verarbeitung und anteriorer cingulärer Kortex (ACC) während der Konfliktüberwachungsphasen der Aufgabe, beide gemessen durch fMRI.

Vergleich 2. Die Wirkung bei Erwachsenen mit Schizophrenie/schizoaffektiver Störung einer 4-wöchigen randomisierten, doppelblinden Behandlung mit täglich 200 Milligramm Modafinil im Vergleich zu Placebo auf die Leistung bei kognitiven Kontrollaufgaben und auf die Aktivität des dorsolateralen präfrontalen Kortikalis (DLPFC) während der Kontextverarbeitung und anteriorer cingulärer Kortex (ACC) während der Konfliktüberwachungsphasen der Aufgabe, beide gemessen durch fMRI.