Étude de la pharmacocinétique chez les femmes infectées par le VIH

Prédicteurs de la pharmacocinétique des antirétroviraux chez les femmes infectées par le VIH présentant une suppression virologique sous traitement antirétroviral combiné

Arrière-plan

Les femmes au Canada constituent les groupes de population à risque d'infection par le VIH et le sida qui connaissent la croissance la plus rapide. Les femmes représentent maintenant environ 40 % de tous les cas de sida dans le monde et environ 20 % des cas au Canada. Bien que l'épidémie de SIDA dure depuis plus de 20 ans, on sait étonnamment peu de choses sur l'efficacité et la toxicité différentielles de divers médicaments antirétroviraux (ARV) chez les femmes par rapport aux hommes. Ce manque de connaissances est le résultat de l'exclusion initiale et de la sous-représentation continue des femmes dans les essais cliniques sur les ARV. De nombreuses études suggèrent que les femmes infectées par le VIH qui suivent un traitement ARV (ART) ont plus d'événements indésirables (EI) que les hommes, en particulier en relation avec des symptômes systémiques comme la diarrhée, ainsi qu'une toxicité organique, y compris l'hépatotoxicité, l'acidose lactique, la neuropathie périphérique et, notamment , lipodystrophie. Actuellement, la survenue et la prise en charge des EI constituent le problème le plus important dans le traitement du VIH. Comprendre les raisons des différences d'EI chez les femmes infectées par le VIH est essentiel et n'a pas encore été évalué au sein d'une grande cohorte. On ne sait pas si ces différences sont liées aux influences hormonales, au métabolisme des médicaments, à l'observance, à la répartition des graisses, à la taille corporelle ou à d'autres facteurs. Certaines petites études ont montré que les niveaux de médicaments (par ex. Cmin, Cmax, AUC) sont plus élevées chez les femmes et sont associées à une toxicité accrue. En fin de compte, nous prévoyons de mener un essai clinique randomisé (ECR) pour évaluer l'utilité du suivi thérapeutique des médicaments (TDM) et de l'ajustement de la dose d'ARV sur la fréquence des EI chez les femmes. Avant de mener cet ECR, il est essentiel de mener cette étude sur la pharmacocinétique des ARV (PK) chez les femmes afin d'obtenir des informations supplémentaires sur les niveaux de médicaments ARV chez les femmes et leur relation avec les EI.

Hypothèse

L'hypothèse de cette étude est triple :

1. que les niveaux moyens de médicaments (Cmin et Cmax) des ARV seront significativement plus élevés dans notre population féminine par rapport aux niveaux moyens de médicaments dans la population historique du VIH (qui est principalement composée d'hommes)
2. que les niveaux de médicaments ARV, en particulier Cmin, sont associés au poids corporel chez les femmes
3. que des niveaux plus élevés d'ARV, en particulier la Cmax, sont associés à une fréquence et une gravité plus élevées des EI.

Population de patients

Quatre-vingts femmes infectées par le VIH provenant de huit sites canadiens qui ont suivi leur premier régime de TAR combiné contenant un IP ou un INNTI (puisqu'il s'agit des agents ARV éligibles pour l'analyse pharmacocinétique) pendant au moins trois mois et qui ont des preuves de suppression virologique complète (CV ARN VIH inférieure à 50 copies/mL) à au moins deux reprises à au moins un mois d'intervalle.

Objectifs Objectifs principaux

1. Démontrer que la Cmin et la Cmax des IP et des INNTI sont significativement plus élevées dans notre population féminine par rapport aux niveaux moyens de médicaments dans la population générale historique (qui est principalement composée d'hommes).
2. Déterminer l'association entre IP et NNRTI Cmin et le poids corporel dans notre population féminine.

Objectifs secondaires

1. Déterminer l'association entre la Cmax et la fréquence et la gravité des EI telles que mesurées par la proportion de patients présentant des EI cliniques ou de laboratoire de grade 2 ou plus et le score de l'indice des symptômes chez les femmes.
2. Déterminer l'association entre les niveaux de médicaments ARV et l'âge, la race, la taille, l'indice de masse corporelle, l'observance, les niveaux hormonaux et le traitement, les antécédents menstruels, la durée de l'infection par le VIH, la durée du traitement ARV, la CV initiale, le nombre initial de CD4, le nombre actuel de CD4, infection par l'hépatite B ou C, classe d'ARV, présence de ritonavir et d'autres médicaments.

Étudier le design

L'étude sera une étude transversale avec des niveaux de médicaments ARV (Cmin et Cmax) mesurés chaque semaine pendant trois semaines. Trois échantillons seront prélevés sur chaque sujet pour réduire la variabilité due aux sources technologiques et biologiques. Des données seront recueillies sur les caractéristiques démographiques, les antécédents cliniques de la maladie et des ARV et sur les toxicités cliniques lors de la première visite. Des analyses de sang seront effectuées lors de la première visite pour évaluer la toxicité en laboratoire et les niveaux hormonaux.

L'analyse des données

Les niveaux de médicaments seront résumés avec la moyenne des 3 valeurs de Cmin et Cmax pour chaque femme pour leur IP ou INNTI et comparés aux valeurs moyennes de la population générale du VIH. Cmin et Cmax seront classés en niveaux haut et bas avec un niveau haut défini comme inférieur ou égal à 1,5 X la moyenne arithmétique de la population pour chaque médicament. Les caractéristiques des patients ayant des niveaux élevés de médicaments seront comparées à celles des patients ayant de faibles niveaux de médicaments. Des modèles de régression logistique univariés et multivariés seront utilisés pour identifier les associations indépendantes des caractéristiques des patients avec des niveaux élevés de médicaments. Les proportions de patients avec des EI et le nombre médian d'EI par patient seront comparés entre les patients avec une Cmax élevée et les patients avec une Cmax basse.